Właściwości farmakokinetyczne
Symgliptin 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Symgliptin

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych sytagliptyny, substancji czynnej zawartej w preparacie Symgliptin, dostępnym w dawkach 25 mg, 50 mg i 100 mg w postaci tabletek powlekanych. Dane farmakokinetyczne są istotne dla zrozumienia zachowania leku w organizmie oraz dla prawidłowego dawkowania w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie leku

Sytagliptyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, stężenie maksymalne (Cmax) o wartości 950 nM osiągane jest stosunkowo szybko, w czasie od 1 do 4 godzin od przyjęcia leku (mediana Tmax). Średnia wartość pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wynosi 8,52 µM•godz. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%, co świadczy o dobrym wchłanianiu substancji czynnej.²

Istotną cechą sytagliptyny jest jej niezależność od posiłków. Przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę, co oznacza, że preparat Symgliptin może być podawany zarówno z jedzeniem, jak i niezależnie od posiłków, zapewniając elastyczność w stosowaniu.³

Wartości AUC dla sytagliptyny zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Nie wykazano jednak pełnej proporcjonalności względem dawki dla parametrów Cmax i C24h – wzrost stężenia maksymalnego (Cmax) jest większy niż wynikałoby to z proporcjonalnego zwiększania dawki, natomiast wzrost stężenia po 24 godzinach (C24h) jest mniejszy niż proporcjonalny.⁴

Dystrybucja leku

Po dożylnym podaniu dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Ta stosunkowo duża objętość dystrybucji wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Sytagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – jedynie 38% leku wiąże się z białkami w sposób odwracalny, co może minimalizować ryzyko interakcji lekowych związanych z wypieraniem z połączeń białkowych.⁵

Metabolizm leku

Sytagliptyna jest metabolizowana w ograniczonym stopniu, a metabolizm odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji leku. Większość dawki (około 79%) jest wydalana przez nerki w postaci niezmienionej.⁶

Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny wykazały, że około 16% podanej dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów występujących w śladowych stężeniach, które prawdopodobnie nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność DPP-4 w osoczu.⁷

Za ograniczony metabolizm sytagliptyny odpowiada głównie enzym CYP3A4 przy współudziale CYP2C8, co wykazały badania in vitro.⁸

Co istotne z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych, badania in vitro wykazały, że sytagliptyna nie hamuje izoenzymów CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 oraz nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. Dzięki temu ryzyko interakcji lekowych wynikających z wpływu na enzymy cytochromu P450 jest minimalne.⁹

Eliminacja leku

Sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny zdrowym osobom, niemal cała dawka radioaktywna (100%) została wydalona w ciągu tygodnia od podania – 87% z moczem i 13% z kałem.¹⁰

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t_1/2) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji przy podawaniu wielokrotnym. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min, co wskazuje na aktywne wydzielanie kanalikowe, przekraczające wartość przesączania kłębuszkowego.¹¹

Za eliminację nerkową sytagliptyny odpowiada głównie aktywne wydzielanie kanalikowe. Lek jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki, chociaż znaczenie kliniczne tego transportera nie zostało ostatecznie ustalone.¹²

Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która również może pośredniczyć w eliminacji nerkowej. Warto jednak zauważyć, że cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Lek nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹³

W stężeniach istotnych terapeutycznie sytagliptyna nie hamuje transportu za pośrednictwem OAT3 (IC₅₀=160 µM) ani glikoproteiny p (do stężenia 250 µM) w warunkach in vitro. W badaniach klinicznych wykazano jedynie niewielki wpływ leku na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹⁴

Charakterystyka w populacjach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2, co jest istotną informacją kliniczną potwierdzającą przewidywalność właściwości farmakokinetycznych leku w populacji docelowej.¹⁵

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Biorąc pod uwagę główną drogę eliminacji sytagliptyny przez nerki, zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę leku. Przeprowadzono specjalne badanie z użyciem pojedynczej dawki 50 mg sytagliptyny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu.¹⁶

Wyniki badań wykazały następujący wpływ na wartości AUC sytagliptyny w zależności od stopnia niewydolności nerek:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) – około 1,2-krotne zwiększenie AUC w porównaniu do osób zdrowych<sup data-drug="Symgliptin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR≥ 45 do 17
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) – około 1,6-krotne zwiększenie AUC<sup data-drug="Symgliptin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR≥ 45 do 18
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) – około 2-krotne zwiększenie AUC<sup data-drug="Symgliptin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR≥30 do <45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 19
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek – około 4-krotne zwiększenie AUC<sup data-drug="Symgliptin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR≥30 do <45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 20

Sytagliptyna jest eliminowana za pomocą hemodializy w stopniu umiarkowanym – około 13,5% dawki jest usuwane w ciągu 3-4 godzin hemodializy rozpoczętej 4 godziny po podaniu leku.²¹

Ze względu na istotne zmiany w ekspozycji na lek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, konieczne jest dostosowanie dawki:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) – dostosowanie dawki nie jest konieczne, ponieważ zwiększenie ekspozycji na lek nie jest klinicznie istotne²²
• U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania stężenia w osoczu zbliżonego do tego, jakie występuje u osób z prawidłową czynnością nerek<sup data-drug="Symgliptin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z GFR23

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki produktu leczniczego Symgliptin.²⁴

Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że lek jest eliminowany głównie przez nerki, nie należy oczekiwać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>25}

Wpływ wieku

Wiek pacjenta nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny, co wykazano w analizie farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej na podstawie danych z badań fazy I i II. Stężenie sytagliptyny w osoczu u osób w podeszłym wieku (65-80 lat) było jedynie o około 19% wyższe niż u osób młodszych, co nie jest różnicą istotną klinicznie wymagającą modyfikacji dawkowania.²⁶

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę sytagliptyny zbadano u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat po podaniu pojedynczych dawek wynoszących 50 mg, 100 mg lub a200 mg. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była u tych pacjentów o około 18% niższa niż u dorosłych z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uznano za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność między parametrami farmakokinetycznymi a farmakodynamicznymi (PK/PD) w zakresie dawek 50-100 mg.²⁷

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10 roku życia.<sup data-drug="Symgliptin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 28

Wpływ innych cech populacji

Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w badaniach fazy I oraz analizy farmakokinetyki populacyjnej w badaniach fazy I i II stwierdzono, że takie cechy jak płeć, rasa czy wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Dlatego też nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na te czynniki.²⁹