Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Symgliptin

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny dostarczają kompleksowych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku. Badania te przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, oceniając toksyczność narządową, genotoksyczność, potencjał rakotwórczy oraz wpływ na reprodukcję.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia typowy dla człowieka. Warto podkreślić, że przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi nie obserwowano żadnych niepożądanych efektów narządowych.²

U szczurów odnotowano nieprawidłowości siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną u ludzi. Jednak w 14-tygodniowym badaniu na szczurach nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

W badaniach na psach przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną zaobserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie nerwów, w tym:

• Oddychanie z otwartym pyskiem – objaw mogący świadczyć o zaburzeniach neurologicznych wpływających na regulację oddychania
• Nadmierne ślinienie się – potencjalny skutek działania leku na autonomiczny układ nerwowy
• Białe, pieniste wymioty – mogące sugerować podrażnienie przewodu pokarmowego
• Ataksja – zaburzenia koordynacji ruchowej wskazujące na wpływ na układ nerwowy
• Drżenie – objaw neurotoksyczności
• Ograniczenie aktywności i/lub zgarbiona postawa – sugerujące ogólny efekt toksyczny lub dyskomfort

Ponadto, w badaniach histologicznych u psów obserwowano także zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy dawkach powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Co istotne, nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego ekspozycję kliniczną.⁴

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Badania przedkliniczne nie wykazały genotoksyczności sytagliptyny, co sugeruje brak potencjału do wywoływania mutacji genetycznych czy uszkodzeń chromosomów.⁵

W odniesieniu do potencjału rakotwórczego, u myszy nie zaobserwowano działania karcynogennego. Natomiast u szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58-krotnie ekspozycję u człowieka. Istotne jest jednak, że wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek.⁶

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne zagrożenie dla ludzi.⁷

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania dotyczące wpływu sytagliptyny na reprodukcję i rozwój dostarczyły następujących danych:

• Płodność – nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów przy podawaniu sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia.⁸
• Rozwój przed-/pourodzeniowy – w badaniach tych sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych u szczurów.⁹
• Toksyczność reprodukcyjna – badania wykazały niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka.¹⁰
• Toksyczność matczyna u królików – obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka.¹¹

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹²

Przenikanie do mleka

Istotnym odkryciem w badaniach przedklinicznych jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów. Ustalono, że wskaźnik stężenia lek w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1, co sugeruje wyraźne przenikanie leku do mleka.¹³ Ta informacja może mieć znaczenie kliniczne przy rozważaniu stosowania leku u kobiet karmiących piersią.

Margines bezpieczeństwa

Analiza wszystkich danych przedklinicznych wskazuje na istnienie odpowiedniego marginesu bezpieczeństwa pomiędzy narażeniem terapeutycznym u ludzi a poziomami ekspozycji, przy których obserwowano efekty toksyczne u zwierząt. Obserwacje dotyczące toksyczności narządowej, potencjału karcynogennego i wpływu na reprodukcję występowały przy wielokrotnie (od 19 do 67 razy) większej ekspozycji niż ta, która ma miejsce podczas stosowania klinicznego u ludzi.¹⁴ Ten szeroki margines bezpieczeństwa sugeruje, że stosowanie sytagliptyny w dawkach terapeutycznych u ludzi nie powinno wiązać się z istotnym ryzykiem wystąpienia efektów toksycznych obserwowanych w badaniach przedklinicznych.