Właściwości farmakokinetyczne leku Suvezen Neo

Produkt leczniczy Suvezen Neo zawiera dwie substancje czynne – rozuwastatynę i ezetymib. Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych interakcji między tymi składnikami. Średnie wartości AUC oraz Cₘₐₓ dla całkowitej rozuwastatyny i całkowitego ezetymibu nie różniły się istotnie pomiędzy grupami stosującymi monoterapię oraz terapię skojarzoną z rozuwastatyną w dawce 10 mg i ezetymibem w dawce 10 mg.¹

Wchłanianie

Ezetymib po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany w postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronianu ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia (Cₘₐₓ) występują po 1-2 godzinach dla glukuronianu ezetymibu oraz po 4-12 godzinach dla ezetymibu. Ze względu na niemal całkowitą nierozpuszczalność substancji w wodnych roztworach odpowiednich do wstrzykiwań, nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu.²

Jednoczesne przyjmowanie pokarmów (zarówno z dużą, jak i małą zawartością tłuszczu) nie wpływa na biodostępność ezetymibu podawanego doustnie w postaci tabletek 10 mg, dzięki czemu lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenia w osoczu po około 5 godzinach od podania doustnego. Bezwzględna biodostępność wynosi około 20%.⁴

Dystrybucja

Ezetymib i jego glukuronian wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza – ezetymib wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 99,7%, a glukuronian ezetymibu w 88-92%.⁵

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, będącą głównym miejscem syntezy cholesterolu i usuwania LDL-C. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Substancja wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, w około 90%.⁶

Metabolizm

Ezetymib metabolizowany jest głównie w jelicie cienkim i wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), po czym wydalany jest z żółcią. Obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronian ezetymibu stanowią dwie główne pochodne leku wykrywane w osoczu, przy czym glukuronian stanowi 80-90%, a sam ezetymib 10-20% całkowitego stężenia leku w osoczu. Obie formy są powoli wydalane z osocza ze znacznym krążeniem jelitowo-wątrobowym. Okres półtrwania ezetymibu i jego glukuronianu wynosi około 22 godzin.⁷

Rozuwastatyna metabolizowana jest w niewielkim stopniu (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały małe powinowactwo rozuwastatyny do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w jej metabolizmie jest CYP 2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi wykrytymi metabolitami są pochodne N-demetylowane i laktonowe. Metabolity N-demetylowane wykazują około 50% aktywności rozuwastatyny, natomiast metabolity laktonowe uważane są za klinicznie nieaktywne. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HGM-CoA.⁸

Eliminacja

Ezetymib po podaniu doustnym w postaci znakowanej izotopem C¹⁴ (dawka 20 mg) jest wydalany głównie z kałem (78%) i w mniejszym stopniu z moczem (11%), co obserwowano w 10-dniowym okresie zbiórki. Całkowity ezetymib w osoczu stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.⁹

Rozuwastatyna jest wydalana głównie z kałem (około 90% dawki) w postaci niezmienionej (zarówno dawka wchłonięta, jak i niewchłonięta), a pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Czas połowicznej eliminacji wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy stosowaniu większych dawek. Średni klirens osoczowy wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności 21,7%). Wychwytywanie rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się, podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, za pomocą transportera błonowego OATP-C, który jest ważnym związkiem w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.¹⁰

Liniowość

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu w ciągu doby.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Niewydolność wątroby

Ezetymib: U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów w skali Childa-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg, średnie AUC całkowitego ezetymibu było zwiększone około 1,7-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi. W badaniu z dawkami wielokrotnymi (10 mg dziennie przez 14 dni) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów w skali Childa-Pugh) stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dniem 1. a 14. w porównaniu z osobami zdrowymi.¹²

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki ezetymibu. Z uwagi na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugh), nie zaleca się stosowania ezetymibu w tej grupie pacjentów.^{9 punktów w skali Childa-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).”>13}

Rozuwastatyna: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ocenianymi na 7 lub mniej punktów w skali Childa-Pugh nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Jednakże u dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugh zaobserwowano co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z osobami z mniejszą liczbą punktów. Brak danych dotyczących pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugh.¹⁴

Niewydolność nerek

Ezetymib: Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu pacjentom z ciężką chorobą nerek (n=8, średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m²) średnie AUC całkowitego ezetymibu było zwiększone około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). Wynik ten nie jest uznawany za klinicznie istotny, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁵

W badaniu odnotowano, że u dodatkowego pacjenta po przeszczepieniu nerki, przyjmującego wiele leków, w tym cyklosporynę, stężenie ezetymibu całkowitego wzrosło 12-krotnie.¹⁶

Rozuwastatyna: U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek nie stwierdzono wpływu na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min) odnotowano 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia jej N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było w przybliżeniu o 50% większe niż u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Suvezen Neo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu krwi. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 17

Wiek i płeć

Ezetymib: U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) stężenia osoczowe całkowitego ezetymibu są około 2-krotnie wyższe niż u osób młodszych (18-45 lat). Nie stwierdzono jednak różnic pod względem zmniejszenia stężenia LDL-C i profilu bezpieczeństwa pomiędzy pacjentami starszymi a młodszymi, dlatego u pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawki.¹⁸

U kobiet stężenia osoczowe całkowitego ezetymibu są nieco większe (około 20%) niż u mężczyzn. Nie zaobserwowano jednak różnic pod względem zmniejszenia stężenia LDL-C i profilu bezpieczeństwa pomiędzy kobietami a mężczyznami leczonymi ezetymibem, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od płci.¹⁹

Rozuwastatyna: U dorosłych pacjentów nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny.²⁰

Dzieci i młodzież

Ezetymib: Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku 6 lat i powyżej jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych. Brak jest danych farmakokinetycznych dla populacji pediatrycznej poniżej 6. roku życia. Doświadczenie kliniczne obejmuje pacjentów pediatrycznych oraz dorosłych z heterozygotyczną i homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią.²¹

Rozuwastatyna: Dwa badania farmakokinetyczne dla rozuwastatyny podawanej w postaci tabletek u populacji pediatrycznej z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią w wieku 10-17 lub 6-17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub mniejsza niż u dorosłych. Ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki i czasu w okresie 2 lat.²²

Rasa

Rozuwastatyna: Badania farmakokinetyczne wykazały około 2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) oraz Cₘₐₓ u pacjentów pochodzenia azjatyckiego (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) w porównaniu z rasą kaukaską. U Azjatów pochodzenia hinduskiego występuje około 1,3-krotne zwiększenie AUC i Cₘₐₓ. Badania farmakokinetyczne w populacjach rasy kaukaskiej i czarnej nie wykazały istotnych klinicznie różnic.²³

Polimorfizmy genetyczne

Rozuwastatyna: W dystrybucji inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, istotną rolę odgrywa czynność białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Pojedyncze polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA są związane ze zwiększoną ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu do genotypów SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specyficzne genotypowanie nie jest rutynowo wykonywane w praktyce klinicznej, jednak dla pacjentów, u których stwierdza się wymienione typy polimorfizmów, zaleca się zmniejszenie dawki dobowej rozuwastatyny.²⁴

Parametry farmakokinetyczne składników produktu Suvezen Neo

Wpływ szczególnych czynników na właściwości farmakokinetyczne produktu Suvezen Neo

Niewydolność wątroby a farmakokinetyka

W przypadku ezetymibu u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów w skali Childa-Pugh) średnie AUC zwiększa się około 1,7-krotnie, natomiast przy umiarkowanej niewydolności (7-9 punktów) – nawet 4-krotnie. Z tego powodu nie zaleca się stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby.²⁵

W przypadku rozuwastatyny nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji u pacjentów z wynikiem ≤7 punktów w skali Childa-Pugh, natomiast u pacjentów z 8-9 punktami zaobserwowano co najmniej 2-krotny wzrost ekspozycji.²⁶

Niewydolność nerek a farmakokinetyka

Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m²) powoduje około 1,5-krotny wzrost AUC ezetymibu, co nie jest uznawane za klinicznie istotne, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki.²⁷

Ciężka niewydolność nerek (CrCl <30 ml/min) u pacjentów niepodlegających dializom powoduje 3-krotny wzrost stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotny wzrost stężenia jej N-demetylowanych metabolitów. U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym jest o około 50% wyższe niż u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Suvezen Neo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 28

Wpływ wieku i płci na farmakokinetykę

U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) stężenia osoczowe ezetymibu są około 2-krotnie wyższe niż u młodszych pacjentów (18-45 lat), natomiast u kobiet obserwuje się o około 20% wyższe stężenia niż u mężczyzn. Te różnice nie mają jednak wpływu na skuteczność (obniżenie LDL-C) ani profil bezpieczeństwa, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na wiek czy płeć.²⁹

W przypadku rozuwastatyny nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wieku i płci na jej właściwości farmakokinetyczne u dorosłych pacjentów.³⁰

Wpływ rasy na farmakokinetykę

Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny wykazały około 2-krotne zwiększenie AUC i Cₘₐₓ u pacjentów pochodzenia azjatyckiego (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) oraz około 1,3-krotne zwiększenie tych parametrów u Azjatów pochodzenia hinduskiego w porównaniu z rasą kaukaską. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej i czarnej.³¹