Właściwości farmakodynamiczne leku SUVEZEN NEO

SUVEZEN NEO to produkt leczniczy należący do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA w połączeniach z innymi lekami zmniejszającymi stężenie cholesterolu i trójglicerydów we krwi. Preparat zawiera rozuwastatynę i ezetymib (kod ATC: C10BA06) i charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania ukierunkowanym na redukcję poziomu lipidów w organizmie.¹

Mechanizm działania produktu SUVEZEN NEO

Cholesterol w osoczu pochodzi z dwóch głównych źródeł: absorpcji jelitowej oraz syntezy endogennej. SUVEZEN NEO, zawierający dwie substancje czynne – rozuwastatynę i ezetymib – działa poprzez uzupełniające się mechanizmy wpływające na oba te źródła. Produkt efektywnie obniża podwyższone poziomy cholesterolu całkowitego (TC), cholesterolu frakcji lipoprotein niskiej gęstości (LDL-C), apolipoproteiny B (Apo B), trójglicerydów (TG) oraz cholesterolu frakcji lipoprotein gęstości innej niż wysoka (nie-HDL-C). Jednocześnie zwiększa poziom cholesterolu frakcji lipoprotein wysokiej gęstości (HDL-C) poprzez podwójne hamowanie syntezy i absorpcji cholesterolu.²

Mechanizm działania ezetymibu

Ezetymib wykazuje unikatowy mechanizm działania, który różni się od innych grup leków hipolipemizujących. Substancja ta hamuje wchłanianie cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach, działając po podaniu doustnym. Na poziomie molekularnym ezetymib celuje w nośnik steroli – białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa kluczową rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie.³

Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, prowadząc do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego z jelit do wątroby. W przeciwieństwie do ezetymibu, statyny zmniejszają syntezę cholesterolu bezpośrednio w wątrobie. Ze względu na te komplementarne mechanizmy działania, stosowanie obu leków razem pozwala na skuteczniejsze zmniejszenie stężenia cholesterolu. W 2-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią wykazano, że ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z jelit o 54% w porównaniu z placebo.⁴

Selektywność działania ezetymibu

Badania przedkliniczne potwierdziły wybiórczość działania ezetymibu w zakresie hamowania absorpcji cholesterolu. Wykazano, że ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla [C¹⁴], natomiast nie wpływa na wchłanianie trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu czy rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D.⁵

Badania epidemiologiczne pokazują, że zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych są proporcjonalne do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnie proporcjonalne do stężenia cholesterolu HDL. Co ważne, podawanie ezetymibu w połączeniu ze statyną skutecznie redukuje ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i epizodem ostrego zespołu wieńcowego (OZW) w wywiadzie.⁶

Skuteczność kliniczna ezetymibu

Badania kliniczne z grupą kontrolną wykazały, że ezetymib stosowany zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu ze statyną u pacjentów z hipercholesterolemią, powoduje znaczące zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (TC), cholesterolu frakcji LDL, apolipoproteiny B (Apo B) i trójglicerydów (TG) oraz zwiększa stężenie cholesterolu frakcji HDL.⁷

W 8-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, uczestniczyło 769 pacjentów z hipercholesterolemią przyjmujących statynę w monoterapii, u których nie uzyskano docelowego stężenia LDL-C (od 2,6 do 4,1 mmol/l [od 100 do 160 mg/dl]). Pacjentów tych przydzielono losowo do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg lub placebo, w połączeniu z dotychczas stosowaną statyną. Wyniki wykazały, że wśród pacjentów leczonych statyną, u których nie uzyskano docelowego stężenia LDL-C (~82%), znacznie więcej pacjentów zrandomizowanych do leczenia ezetymibem osiągnęło docelowe stężenie cholesterolu LDL na zakończenie badania (72% w porównaniu z 19% w grupie placebo). Ponadto dołączenie ezetymibu do terapii statyną znamiennie zmniejszało stężenie cholesterolu całkowitego, stężenie ApoB, stężenie trójglicerydów oraz zwiększało stężenie cholesterolu HDL w porównaniu z placebo.⁸

W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą, randomizowanych i kontrolowanych placebo, u 1719 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, stosowanie ezetymibu w dawce 10 mg znacząco zmniejszało stężenia cholesterolu całkowitego (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) i trójglicerydów (8%) oraz zwiększało stężenie HDL-C (3%) w porównaniu z placebo. Co istotne, ezetymib nie wpływał na stężenia osoczowe rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A, D i E, nie miał wpływu na czas protrombinowy oraz, podobnie jak inne leki zmniejszające stężenie lipidów, nie zaburzał wytwarzania hormonów steroidowych kory nadnerczy.⁹

Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu, który ogranicza szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba – narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu. Mechanizm działania polega na zwiększeniu liczby receptorów LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL oraz hamowanie syntezy VLDL w wątrobie, prowadząc do zmniejszenia całkowitej ilości cząstek VLDL i LDL.¹⁰

Działanie farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna zmniejsza stężenie podwyższonej frakcji cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego i trójglicerydów oraz zwiększa stężenie frakcji cholesterolu HDL. Substancja ta powoduje również zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nie-HDL-C, VLDL-C i VLDL-TG, a zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I. Rozuwastatyna zmniejsza także stosunek LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.¹¹

Skuteczność kliniczna rozuwastatyny

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność w leczeniu dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią, z współistniejącą hipertrójglicerydemią lub bez niej, niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także w szczególnych populacjach pacjentów, takich jak diabetycy czy osoby z rodzinną hipercholesterolemią.¹²

Na podstawie połączonych danych z badań klinicznych fazy III wykazano skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Badań nad Miażdżycą (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).¹³

W badaniu z udziałem 435 pacjentów z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią stosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 mg do 80 mg z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki. Wszystkie dawki wykazały korzystny wpływ na stężenia lipidów oraz na osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (12 tygodni leczenia), stężenie LDL-C zmniejszyło się o 53%. Około 33% pacjentów osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).¹⁴

W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano odpowiedź 42 pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji badania stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.¹⁵

Skuteczność kliniczna połączenia rozuwastatyny i ezetymibu

Połączenie rozuwastatyny z 10 mg ezetymibu umożliwia uzyskanie większego obniżenia stężenia cholesterolu LDL i pozwala większej liczbie pacjentów osiągnąć docelowy poziom stężenia cholesterolu LDL. Zostało to udowodnione w badaniu klinicznym z udziałem 469 pacjentów, których przydzielono losowo do grupy monoterapii rozuwastatyną lub do grupy leczonej skojarzeniem z ezetymibem przez 6 tygodni. Terapia skojarzona zmniejszyła stężenie cholesterolu LDL znacznie bardziej niż rozuwastatyna stosowana w monoterapii (o 3,4 mmol/l w porównaniu z 2,8 mmol/l). Inne składniki profilu lipidów/lipoprotein również uległy znacznej poprawie po zastosowaniu skojarzenia rozuwastatyny z ezetymibem (p <0,001). Co istotne, oba sposoby leczenia były ogólnie dobrze tolerowane.¹⁶

Kolejne 6-tygodniowe badanie kliniczne oceniało bezpieczeństwo i skuteczność ezetymibu (10 mg) dodanego do stabilnej terapii rozuwastatyną w porównaniu ze zwiększaniem dawki rozuwastatyny z 5 do 10 mg lub z 10 do 20 mg. Badanie objęło 440 pacjentów ze średnio wysokim/wysokim ryzykiem choroby wieńcowej, u których stężenie LDL-C było wyższe niż zalecenia według National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III. Wyniki wykazały, że dodanie ezetymibu do stabilnego leczenia rozuwastatyną w dawce 5 mg lub 10 mg obniżyło cholesterol LDL o 21%. Dla porównania, podwojenie dawki rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg pozwoliło na osiągnięcie redukcji cholesterolu LDL tylko o 5,7%.¹⁷

Szczegółowa analiza wykazała, że ezetymib dodany do rozuwastatyny w dawce 5 mg obniżył cholesterol LDL bardziej niż rozuwastatyna w dawce 10 mg. Podobnie, ezetymib dodany do rozuwastatyny w dawce 10 mg obniżył cholesterol LDL bardziej niż rozuwastatyna w dawce 20 mg. W porównaniu do stopniowego zwiększania dawek rozuwastatyny, dodanie ezetymibu pozwoliło na osiągnięcie znacznie większych redukcji stężenia cholesterolu <70 lub <100 mg/dl oraz <70 mg/dl u wszystkich pacjentów. Ponadto, uzyskano znacznie większe obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, frakcji cholesterolu lipoprotein gęstości innej niż wysoka oraz apolipoproteiny B.¹⁸

Badanie kliniczne LPS15021

Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, podwójnie zamaskowane, w grupach równoległych, aktywnie kontrolowane badanie kliniczne (LPS15021) z udziałem 452 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią oraz z grupy wysokiego ryzyka (HR) lub bardzo wysokiego ryzyka (VHR) chorób sercowo-naczyniowych (CVD). W badaniu uczestniczyli pacjenci, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli przy stosowaniu ustalonej dawki dobowej 10 mg lub 20 mg rozuwastatyny, lub równoważnej statyny, bez żadnej innej terapii modyfikującej stężenie lipidów (LMT).¹⁹

Podczas 6-tygodniowej fazy leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby, 208 pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (HR) zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 10 mg + ezetymib w dawce 10 mg jako produkt leczniczy złożony (FDC) (R10/E10, n=104) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg (R20, n=104). Natomiast 244 pacjentów z grupy bardzo wysokiego ryzyka (VHR) zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg + ezetymib w dawce 10 mg jako FDC (R20/E10, n=82) lub rozuwastatynę w dawce 40 mg + ezetymib w dawce 10 mg jako FDC (R40/E10, n=79) lub rozuwastatynę w dawce 40 mg (R40, n=83).²⁰

Pierwszorzędowym punktem końcowym była obliczona zmiana procentowa LDL-C od momentu włączenia do badania do 6 tygodnia w zmodyfikowanej grupie zakwalifikowanej do badania (mITT). W grupie bardzo wysokiego ryzyka (VHR), średnia zmiana LDL-C najmniejszych kwadratów (LS) od momentu włączenia do badania do 6 tygodnia wynosiła -34,28% dla grupy R40/E10, -26,90% dla grupy R20/E10 i -14,62% dla grupy R40. Wykazano przewagę produktu leczniczego złożonego (FDC) (R40/E10 lub R20/E10) nad R40, ze średnią różnicą LS wynoszącą odpowiednio -19,66% (p<0,001) oraz -12,28% (p=0,015).²¹

W grupie wysokiego ryzyka (HR), w przypadku stosowania produktu leczniczego złożonego (FDC) zaobserwowano większe obniżenie stężenia LDL-C od momentu włączenia do badania do 6 tygodnia: średnia zmiana LS wynosiła -27,02% dla grupy R10/E10 i -21,82% dla grupy R20. Początkowo nie wykazano statystycznej przewagi R10/E10 nad R20 (średnia różnica LS wynosiła -5,20%; p=0,306). Jednak po wykluczeniu danych od jednego odbiegającego uczestnika, różnica zmiany procentowej LDL-C między grupami leczenia była istotna statystycznie w grupie wysokiego ryzyka, ze średnią różnicą LS: R10/E10 w porównaniu do R20 wynoszącą -8,84% (p=0,026).²²

Bezpieczeństwo stosowania

Ogólne wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania zaobserwowane u pacjentów leczonych wszystkimi trzema dawkami produktu leczniczego SUVEZEN NEO były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa rozuwastatyny i ezetymibu.²³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego SUVEZEN NEO we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu podwyższonego stężenia cholesterolu.²⁴

Podsumowanie skuteczności klinicznej produktu leczniczego SUVEZEN NEO