Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Substancje aktywne wchodzące w skład produktu leczniczego Suvezen Neo (rozuwastatyna i ezetymib) mogą wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami, co może mieć istotne znaczenie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis potencjalnych interakcji z uwzględnieniem ich mechanizmów oraz znaczenia klinicznego.¹

Interakcje przeciwwskazane

Cyklosporyna: Jednoczesne stosowanie produktu Suvezen Neo z cyklosporyną jest bezwzględnie przeciwwskazane. Badania farmakologiczne wykazały, że podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny, wartości AUC dla rozuwastatyny były średnio 7-krotnie większe niż u zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie tych leków nie wpływa natomiast na stężenie cyklosporyny w osoczu.²

W badaniu z udziałem pacjentów po przeszczepie nerki z klirensem kreatyniny >50 ml/min przyjmujących ustaloną dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu stwierdzono 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu do zdrowej populacji kontrolnej. W innym badaniu u pacjenta po przeszczepie nerki z ciężką niewydolnością nerek, przyjmującego cyklosporynę i inne leki, wykazano nawet 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu.³

Skojarzenia niezalecane

Fibraty i inne produkty hipolipemizujące: Stosowanie fibratów z Suvezen Neo wymaga szczególnej ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwość wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i ezetymib. W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej należy przerwać leczenie i przeprowadzić badania pęcherzyka żółciowego.⁴

Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu (odpowiednio ok. 1,5 oraz 1,7-krotnie). Gemfibrozyl powoduje również 2-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny (Cmax) oraz AUC. Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej.⁵

Należy podkreślić, że jednoczesne stosowanie dawki 40 mg + 10 mg produktu Suvezen Neo oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii.⁶

Inhibitory proteazy: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy znacząco zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę, chociaż dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Przykładowo, zastosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg oraz połączenia atazanawiru (300 mg) z rytonawirem (100 mg) spowodowało około trzykrotne zwiększenie AUC i siedmiokrotne zwiększenie Cmax rozuwastatyny.⁷

Inhibitory białek transportujących: Rozuwastatyna jest substratem transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 oraz transportera wypompowującego BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z produktami hamującymi te transportery białkowe może prowadzić do wzrostu stężeń rozuwastatyny w surowicy krwi oraz zwiększonego ryzyka miopatii.⁸

Kwas fusydowy: Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego i rozuwastatyny może zwiększać ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni wyjaśniony. Podczas konieczności stosowania ogólnoustrojowego kwasu fusydowego, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na czas podawania kwasu fusydowego.⁹

Inne istotne interakcje

Enzymy układu cytochromu P450: Badania in vitro i in vivo wykazały, że rozuwastatyna nie ma istotnego działania hamującego ani pobudzającego na izoenzymy układu cytochromu P450. Ponadto enzymy te mają słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji rozuwastatyny z flukonazolem czy ketokonazolem. Podobnie, ezetymib nie indukuje enzymów metabolizujących leki z grupy cytochromu P450, co potwierdzono w badaniach przedklinicznych.¹⁰

Leki zobojętniające: Jednoczesne przyjmowanie leków zobojętniających z ezetymibem zmniejsza szybkość jego wchłaniania, lecz nie wpływa na biodostępność. Natomiast zawiesiny zawierające wodorotlenek glinu i magnezu powodują zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Działanie to jest mniej nasilone, gdy leki zobojętniające są zażywane 2 godziny po zastosowaniu rozuwastatyny.¹¹

Kolestyramina: Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość AUC ezetymibu całkowitego o około 55%. W wyniku tej interakcji może dojść do osłabienia efektu redukcji stężenia cholesterolu LDL po włączeniu ezetymibu do leczenia kolestyraminą.¹²

Leki przeciwzakrzepowe i antagoniści witaminy K: Przy jednoczesnym stosowaniu produktu Suvezen Neo z warfaryną, innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryn lub fluindionem należy dokładnie monitorować wartości INR. Zastosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie wpływa istotnie na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy, jednak istnieją doniesienia o zwiększeniu INR po dołączeniu ezetymibu do terapii. Rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K może powodować zwiększenie INR, natomiast zaprzestanie podawania rozuwastatyny lub zmniejszenie jej dawki może prowadzić do zmniejszenia INR.¹³

Klopidogrel i tikagrelor: Klopidogrel zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę poprzez zwiększenie 2-krotnie AUC i 1,3-krotnie Cmax po podaniu dawki 300 mg. Tikagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko jej kumulacji. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy.¹⁴

Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszenie AUC rozuwastatyny o 20% oraz stężenia maksymalnego o 30%. Ta interakcja może wynikać ze zwiększenia motoryki jelit po zastosowaniu erytromycyny.¹⁵

Doustne środki antykoncepcyjne/hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Te zwiększone stężenia w osoczu należy uwzględnić podczas ustalania dawki leku antykoncepcyjnego. Ezetymib nie wpływa na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu).¹⁶

Rozuwastatyna/ezetymib: Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu powoduje 1,2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny u osób z hipercholesterolemią. Należy uwzględnić możliwość wystąpienia interakcji farmakodynamicznych w zakresie działań niepożądanych pomiędzy rozuwastatyną a ezetymibem.¹⁷

Interakcje z alkoholem

Produkty zawierające statyny, takie jak rozuwastatyna wchodząca w skład produktu Suvezen Neo, mogą wchodzić w interakcje z alkoholem, prowadząc do zwiększonego ryzyka hepatotoksyczności. Alkohol i statyny są metabolizowane przez wątrobę, a ich jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby. Pacjenci przyjmujący Suvezen Neo powinni być świadomi potencjalnego ryzyka związanego ze spożywaniem alkoholu i ograniczyć jego spożycie.¹⁸

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji ezetymibu z alkoholem, jednak jako że ezetymib nie jest w znaczącym stopniu metabolizowany przez cytochrom P450, nie oczekuje się bezpośrednich interakcji farmakologicznych. Jednakże, podobnie jak w przypadku wszystkich leków hypolipemizujących, zaleca się ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu ze względu na potencjalne addytywne działanie hepatotoksyczne.

Tabela interakcji lekowych

Dostosowanie dawki rozuwastatyny w przypadku interakcji

Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie produktu Suvezen Neo z innymi lekami zwiększającymi ekspozycję na rozuwastatynę, dawkowanie musi być odpowiednio dostosowane. Celem jest takie dobranie dawki, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła ekspozycji odpowiadającej 40 mg rozuwastatyny podawanej bez leków wchodzących w interakcje.¹⁹

Przykładowo:

• Dawka 20 mg rozuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu gemfibrozylu (powoduje 1,9-krotny wzrost ekspozycji)
• Dawka 10 mg rozuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu połączenia rytonawir/atazanawir (powoduje 3,1-krotny wzrost ekspozycji)