Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Suvardio Plus należy do grupy farmakoterapeutycznej leków zmniejszających stężenie lipidów, a dokładniej inhibitorów reduktazy HMG-CoA w połączeniach z innymi lekami zmniejszającymi stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi (kod ATC: C10BA06). Jest to produkt o działaniu hipolipemizującym, który działa poprzez selektywne hamowanie wchłaniania jelitowego cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych oraz hamowanie endogennej syntezy cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Suvardio Plus zawiera dwie substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania: rozuwastatynę i ezetymib.

Rozuwastatyna – mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość konwersji 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, czyli narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.²

Rozuwastatyna wywiera wpływ na gospodarkę lipidową poprzez zwiększenie liczby wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórki, co nasila wychwyt i katabolizm LDL. Ponadto hamuje wątrobową syntezę VLDL, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości VLDL i LDL.³

Ezetymib – mechanizm działania

Ezetymib reprezentuje nową klasę leków hipolipemizujących, które działają poprzez selektywne hamowanie wchłaniania cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Substancja ta jest aktywna po podaniu doustnym, a jej mechanizm działania różni się od innych grup leków zmniejszających stężenie cholesterolu, takich jak statyny, leki wiążące kwasy żółciowe (żywice), pochodne kwasu fibrynowego czy stanole roślinne.⁴

Molekularnym punktem uchwytu dla działania ezetymibu jest transporter steroli – białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odpowiada za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach.⁵

Działania farmakodynamiczne

Rozuwastatyna – działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wywiera wielokierunkowy wpływ na profil lipidowy osocza:

• zmniejsza podwyższone stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C)
• zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (Total-C)
• obniża stężenie triglicerydów (TG)
• zwiększa stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C)

Dodatkowo, rozuwastatyna wpływa na inne parametry lipidowe, zmniejszając stężenie apoliporoteiny B (ApoB), cholesterolu frakcji nieHDL (nieHDL-C), cholesterolu VLDL (VLDL-C), triglicerydów VLDL (VLDL-TG) oraz zwiększając stężenie apolipoproteiny A-I (ApoA-I). Istotnie zmniejsza wartości wskaźników LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁶

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny w zakresie obniżenia stężenia lipidów jest zależny od zastosowanej dawki, co przedstawiono w tabeli poniżej:⁷

Działanie terapeutyczne rozuwastatyny pojawia się szybko – już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi obserwuje się w ciągu 2 tygodni. Pełny efekt terapeutyczny osiągany jest zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się w trakcie dalszego leczenia.⁸

Ezetymib – działanie farmakodynamiczne

Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego, gdzie hamuje wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego z jelita do wątroby. Mechanizm ten uzupełnia działanie statyn, które zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie, zapewniając kompleksowy efekt obniżenia stężenia cholesterolu.⁹

W dwutygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią wykazano, że ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu w jelicie o 54% w porównaniu z placebo.¹⁰

Badania niekliniczne potwierdziły selektywność działania ezetymibu w hamowaniu wchłaniania cholesterolu. Wykazano, że ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, nie wpływając na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu czy witamin A i D rozpuszczalnych w tłuszczach.¹¹

Skuteczność kliniczna terapii skojarzonej rozuwastatyny i ezetymibu

Badania epidemiologiczne wykazały, że zachorowalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia zmienia się proporcjonalnie do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnie proporcjonalnie do stężenia cholesterolu HDL. Jednoczesne podawanie statyny z ezetymibem skutecznie zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.¹²

Badania kliniczne – pierwotna hipercholesterolemia

Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia skojarzonego oceniono w kilku badaniach klinicznych:

W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą oceniano skuteczność dodania ezetymibu (10 mg) do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu ze zwiększeniem dawki samej rozuwastatyny (z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg) u 440 pacjentów. Wyniki wykazały, że:

• Ezetymib dodany do stałej dawki rozuwastatyny (5 mg lub 10 mg) zmniejszał stężenie cholesterolu LDL o 21%
• Podwojenie dawki rozuwastatyny (z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg) powodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL jedynie o 5,7%
• Różnica w skuteczności między grupami wynosiła 15,2% (p <0,001) na korzyść terapii skojarzonej

Co więcej, terapia skojarzona ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 5 mg wykazała większą skuteczność w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL niż sama rozuwastatyna w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p <0,001), a terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 10 mg była skuteczniejsza niż rozuwastatyna w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p <0,001).¹³

W kolejnym 6-tygodniowym randomizowanym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii w porównaniu do terapii skojarzonej z 10 mg ezetymibu u pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (n=469). Badanie wykazało, że:

• Docelowe stężenie cholesterolu LDL według wytycznych ATP III (<100 mg/dl) osiągnęło znacząco więcej pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną rozuwastatyną z ezetymibem niż pacjentów leczonych samą rozuwastatyną (94,0% vs. 79,1%, p <0,001)
• Rozuwastatyna w dawce 40 mg skutecznie poprawiała profil lipidów aterogennych w populacji dużego ryzyka

Wyniki te potwierdzają wyższą skuteczność terapii skojarzonej w porównaniu do monoterapii statynami w przypadku pacjentów wysokiego ryzyka.¹⁴

W 12-tygodniowym, otwartym badaniu z randomizacją porównano skuteczność różnych schematów leczenia w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL:

• Rozuwastatyna 10 mg plus ezetymib 10 mg
• Rozuwastatyna 20 mg plus ezetymib 10 mg
• Symwastatyna 40 mg plus ezetymib 10 mg
• Symwastatyna 80 mg plus ezetymib 10 mg

Wyniki wykazały, że:

• Terapia skojarzona z małą dawką rozuwastatyny (10 mg) i ezetymibem (10 mg) zmniejszała stężenie cholesterolu LDL o 59,7%, co było istotnie większym efektem niż przy terapii skojarzonej z małą dawką symwastatyny (40 mg) i ezetymibu (10 mg), gdzie redukcja wynosiła 55,2% (p<0,05)
• Terapia skojarzona z dużą dawką rozuwastatyny (20 mg) i ezetymibem (10 mg) powodowała zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 63,5%, co było istotnie większym efektem niż przy terapii skojarzonej z dużą dawką symwastatyny (80 mg) i ezetymibu (10 mg), gdzie redukcja wynosiła 57,4% (p<0,001)

Badanie to wykazało wyższą skuteczność terapii skojarzonej zawierającej rozuwastatynę w porównaniu do terapii skojarzonej z symwastatyną.¹⁵

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego rozuwastatynę i referencyjnego produktu leczniczego zawierającego ezetymib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu.¹⁶