Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Suvardio Plus 20 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dla produktu Suvardio Plus, który zawiera kombinację rozuwastatyny i ezetymibu, dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku. Badania te obejmują ocenę toksyczności, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję dla obu składników aktywnych, zarówno stosowanych osobno, jak i w kombinacji.¹

Toksyczność skojarzonego leczenia ezetymibem i rozuwastatyną

W badaniach z jednoczesnym zastosowaniem ezetymibu i statyn zaobserwowano działania toksyczne typowe dla statyn, przy czym niektóre z tych działań charakteryzowały się większym nasileniem niż podczas monoterapii statyną. To nasilone działanie przypisuje się interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym między składnikami leku. Warto podkreślić, że podobnych interakcji nie odnotowano podczas badań klinicznych u ludzi.²

Miopatia u szczurów występowała dopiero po zastosowaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi – około 20-krotnie większa wartość AUC dla statyn oraz od 500 do 2000 razy większa wartość AUC dla aktywnych metabolitów ezetymibu.³

Badania genotoksyczności i rakotwórczości

Przeprowadzone badania in vivo oraz in vitro nie wykazały genotoksycznego działania ezetymibu stosowanego zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu ze statynami. Długoterminowe badania oceniające potencjał rakotwórczy ezetymibu również dały wyniki negatywne.⁴

W przypadku rozuwastatyny, konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego również nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań wpływu tego składnika na aktywność kanału potasowego hERG.⁵

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Jednoczesne stosowanie ezetymibu i statyn nie wykazało działania teratogennego u szczurów. Natomiast u ciężarnych samic królików odnotowano niewielką liczbę zaburzeń rozwoju kośćca płodu, w tym zrośnięcie kręgów piersiowych i ogonowych oraz zmniejszenie liczby kręgów ogonowych.⁶

W badaniach dotyczących rozuwastatyny zaobserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję u szczurów, który przejawiał się zmniejszeniem wielkości miotu, masy ciała i przeżycia nowonarodzonych szczurów. Te efekty występowały jednak po podaniu dawek toksycznych dla matki, gdy ekspozycja ogólnoustrojowa była kilkakrotnie większa niż po zastosowaniu dawki leczniczej u ludzi.⁷

W przypadku ezetymibu badania nie wykazały wpływu na płodność samic i samców szczurów. Substancja ta nie wykazywała działania teratogennego u szczurów lub królików i nie wpływała na rozwój zarodków i noworodków. Po podaniu wielokrotnych dawek 1000 mg/kg mc./dobę ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików.⁸

Warto odnotować, że stosowanie ezetymibu z lowastatyną miało letalne działanie na zarodki.⁹

Toksyczność po podaniu wielokrotnych dawek

Rozuwastatyna – obserwacje toksykologiczne

W badaniach toksyczności rozuwastatyny po podaniu dawek wielokrotnych zaobserwowano następujące zmiany, których nie obserwowano w badaniach klinicznych u ludzi:¹⁰

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów, prawdopodobnie na skutek działania farmakologicznego rozuwastatyny
• Wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów (ale nie u małp), choć w mniejszym stopniu
• Toksyczne działanie większych dawek leku na jądra u małp i psów¹¹

Ezetymib – obserwacje toksykologiczne

Badania toksyczności ezetymibu po podaniu wielokrotnym nie wykazały istnienia specyficznego narządu najbardziej narażonego na działanie toksyczne. U psów, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie w dawce ≥0,03 mg/kg/mc./dobę, zaobserwowano 2,5- do 3,5-krotne zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym.¹²

Jednak w badaniu trwającym rok, przeprowadzonym na psach otrzymujących ezetymib w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono zwiększenia częstości kamicy żółciowej ani innego negatywnego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Znaczenie tych danych dla ludzi pozostaje niejasne i nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych związanego z leczniczym zastosowaniem ezetymibu.¹³

Podsumowując, dane przedkliniczne dla produktu Suvardio Plus wskazują na profil bezpieczeństwa zgodny z mechanizmami działania obu składników aktywnych, przy czym większość zaobserwowanych działań niepożądanych występowała przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.