Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jej działanie terapeutyczne oraz profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę poszczególnych procesów farmakokinetycznych tego leku.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po upływie około 5 godzin. Całkowita biodostępność leku jest stosunkowo niska i wynosi około 20%, co wynika z efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.¹

Dystrybucja

Rozuwastatyna charakteryzuje się znacznym wychwytem przez wątrobę, która stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu oraz usuwania cholesterolu frakcji LDL. Objętość dystrybucji leku wynosi około 134 l, co wskazuje na jego szeroki rozkład w tkankach. Rozuwastatyna w wysokim stopniu (około 90%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.²

Metabolizm

Metabolizm rozuwastatyny jest ograniczony i obejmuje tylko około 10% podanej dawki. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że lek jest słabym substratem dla enzymów cytochromu P450 zaangażowanych w procesy metaboliczne. W metabolizmie rozuwastatyny główną rolę odgrywa izoenzym CYP2C9, natomiast izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6 uczestniczą w tym procesie w mniejszym stopniu.³

W procesie metabolizmu rozuwastatyny powstają dwa główne metabolity:

• Pochodna N-demetylowa – wykazuje około 50% aktywności wyjściowego związku
• Pochodna laktonowa – uważana za nieaktywną klinicznie

Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA, co stanowi podstawę jej działania hipolipemizującego.⁴

Wydalanie

Rozuwastatyna jest wydalana głównie z kałem (około 90% dawki) w postaci niezmienionej, obejmując zarówno wchłoniętą, jak i niewchłoniętą substancję czynną. Pozostała część (około 5%) jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej. Okres półtrwania leku w fazie eliminacji (t₁/₂) wynosi około 19 godzin i nie ulega wydłużeniu nawet po zastosowaniu większych dawek.⁵

Średnia wartość (geometryczna) klirensu osoczowego rozuwastatyny wynosi około 50 l/godzinę (współczynnik odchylenia 21,7%). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt wątrobowy rozuwastatyny odbywa się za pośrednictwem polipeptydu transportującego aniony organiczne OATP-C, zlokalizowanego w błonie komórek wątroby. Ten mechanizm transportu odgrywa kluczową rolę w procesie eliminacji rozuwastatyny przez wątrobę.⁶

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki, co świadczy o liniowej farmakokinetyce leku. Parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny nie ulegają zmianie po wielokrotnym podaniu w ciągu doby, co wskazuje na brak kumulacji leku i stabilność jego stężenia w organizmie przy regularnym stosowaniu.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

Badania farmakokinetyczne wykazały brak klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych. W przypadku dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną ekspozycja na lek jest podobna lub nawet mniejsza w porównaniu z dorosłymi pacjentami z dyslipidemią.⁸

Rasa

Przynależność etniczna istotnie wpływa na farmakokinetykę rozuwastatyny. Badania wykazały następujące różnice międzyrasowe:

• Pacjenci pochodzący z Azji (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) – około 2-krotne zwiększenie średniej wartości AUC i Cmax w porównaniu z rasą kaukaską
• Hindusi – około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cmax
• Brak istotnych klinicznie różnic między populacją kaukaską a czarną

Różnice te należy uwzględnić podczas ustalania dawkowania leku u pacjentów pochodzących z Azji.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę rozuwastatyny zależy od stopnia ich nasilenia:

• Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek – brak wpływu na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowego metabolitu w osoczu
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) – 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia jej N-demetylowego metabolitu w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników
• Hemodializoterapia – stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym około 50% większe niż u zdrowych ochotników

W związku z powyższym, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja dawki rozuwastatyny.<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowego metabolitu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 10

Zaburzenia czynności wątroby

W przypadku zaburzeń czynności wątroby wpływ na farmakokinetykę rozuwastatyny jest zróżnicowany i zależy od nasilenia tych zaburzeń:

• U pacjentów z ≤7 punktami w skali Childa-Pugha – brak zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę
• U pacjentów z 8-9 punktami w skali Childa-Pugha – co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z mniejszą liczbą punktów

Należy podkreślić, że brak jest danych dotyczących farmakokinetyki rozuwastatyny u pacjentów z poważnymi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha).¹¹

Polimorfizm genetyczny

W wychwytywaniu rozuwastatyny przez wątrobę uczestniczą białka transportowe OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z genetycznym polimorfizmem genów kodujących te transportery występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę.¹²

Specyficzne warianty genetyczne związane ze zwiększoną ekspozycją na rozuwastatynę:

• Polimorfizm SLCO1B1 c.521CC (gen kodujący OATP1B1) – zwiększona ekspozycja w porównaniu z genotypem SLCO1B1 c.521TT
• Polimorfizm ABCG2 c.421AA (gen kodujący BCRP) – zwiększona ekspozycja w porównaniu z genotypem ABCG2 c.421CC

Chociaż szczegółowe badania genotypu nie są rutynowo wykonywane w praktyce klinicznej, u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem genów SLCO1B1 i/lub ABCG2 zaleca się stosowanie rozuwastatyny w mniejszej dawce dobowej.¹³

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny w tabletkach przeprowadzono u dzieci i młodzieży w dwóch grupach wiekowych:

• 10-17 lat
• 6-17 lat

Łącznie badaniami objęto 214 młodych pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Wyniki wykazały, że ekspozycja na rozuwastatynę w tej grupie pacjentów jest porównywalna lub nawet mniejsza niż ekspozycja obserwowana u dorosłych pacjentów z dyslipidemią. W czasie dwuletniego okresu obserwacji ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna zarówno w odniesieniu do stosowanej dawki, jak i czasu trwania terapii.¹⁴