Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków zmniejszających stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA07). Jest to wybiórczy i kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA), który ogranicza szybkość przemiany HMG-CoA do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, która stanowi narząd docelowy dla leków hipolipemizujących.¹

Kluczowym aspektem działania rozuwastatyny jest zwiększenie liczby receptorów dla lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni hepatocytów. Ten mechanizm umożliwia sprawniejsze wychwytywanie i katabolizm cząsteczek LDL. Jednocześnie lek hamuje syntezę lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) w wątrobie, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości cząstek VLDL i LDL w krążeniu.²

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wywiera wielokierunkowy wpływ na profil lipidowy. Przede wszystkim skutecznie zmniejsza podwyższone stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C), cholesterolu całkowitego (Total-C) oraz triglicerydów (TG). Jednocześnie zwiększa stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C), co jest korzystnym efektem z punktu widzenia profilaktyki miażdżycy.³

Lek wpływa również na inne istotne parametry lipidowe, zmniejszając stężenie apolipoproteiny B (ApoB), cholesterolu frakcji nieHDL (nieHDL-C), cholesterolu VLDL (VLDL-C) oraz triglicerydów VLDL (VLDL-TG). Równocześnie zwiększa stężenie apolipoproteiny A-I (ApoA-I), która jest głównym białkiem strukturalnym HDL. Korzystne zmiany dotyczą również wskaźników aterogenności: LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁴

Odpowiedź na zastosowaną dawkę

Zależność między dawką rozuwastatyny a jej wpływem na profil lipidowy została dokładnie określona u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb, co przedstawiono w poniższej tabeli:

Dynamika działania leczniczego

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny charakteryzuje się szybkim początkiem działania – pierwsze rezultaty obserwuje się już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Po dwóch tygodniach osiągane jest około 90% pełnej odpowiedzi, natomiast maksymalny efekt terapeutyczny pojawia się zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się przy kontynuacji leczenia.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność w szerokiej populacji dorosłych pacjentów z zaburzeniami gospodarki lipidowej. Jej działanie terapeutyczne jest niezależne od rasy, płci czy wieku chorego. Potwierdzono również jej efektywność w szczególnych grupach pacjentów, w tym u osób z cukrzycą oraz z rodzinną hipercholesterolemią.⁶

Badania kliniczne w hipercholesterolemii

Wyniki badań klinicznych III fazy dostarczyły przekonujących dowodów na skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb. W badaniach tych średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LDL wynosiło około 4,8 mmol/l. Około 80% pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 10 mg osiągnęło cel terapeutyczny określony przez European Atherosclerosis Society (EAS) w 1998 roku, czyli stężenie cholesterolu LDL poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Łączne dane z badań klinicznych III fazy wykazały skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l) do uzyskania wartości docelowych, zgodnie z zaleceniami European Atherosclerosis Society (EAS) z 1998 roku. Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia cholesterolu LDL (7

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W dużym badaniu klinicznym z udziałem 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zastosowano schemat wymuszonego zwiększania dawki rozuwastatyny od 20 do 80 mg. Wykazano, że wszystkie badane dawki przynosiły korzystne zmiany w profilu lipidowym i umożliwiały osiągnięcie celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg i 12 tygodniach leczenia stężenie LDL-C zmniejszyło się o 53%. U jednej trzeciej pacjentów (33%) udało się osiągnąć docelowe stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l, zgodnie z zaleceniami EAS.<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ramach dużego badania klinicznego 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną otrzymywało od 20 do 80 mg rozuwastatyny w schemacie wymuszonego zwiększania dawki. Wszystkie dawki miały korzystne działanie na stężenie lipidów i pozwoliły na osiągnięcie u pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stężenie LDL-C zmniejszyło się o 53%. U 33% pacjentów uzyskano stężenie LDL-C, które jest celem terapii wg zaleceń EAS (8

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Skuteczność rozuwastatyny oceniono również w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki, w którym uczestniczyło 42 pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. Pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawkach od 20 do 40 mg. W całej badanej populacji zaobserwowano średnie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 22%.⁹

Leczenie skojarzone

Badania kliniczne, choć prowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów, wykazały dodatkowe korzyści z terapii łączonej. Zaobserwowano addytywne działanie zmniejszające stężenie triglicerydów podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i fenofibratu. Natomiast skojarzenie rozuwastatyny z niacyną prowadziło do dodatkowego zwiększenia stężenia cholesterolu HDL.¹⁰

Specjalistyczne badania kliniczne

Badanie METEOR

Badanie METEOR (wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą) miało na celu ocenę wpływu rozuwastatyny na postęp miażdżycy subklinicznej. Wzięło w nim udział 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z niewielkim ryzykiem choroby wieńcowej serca (poniżej 10% w 10-letniej skali Framingham), ze średnim stężeniem cholesterolu LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) i potwierdzoną obecnością miażdżycy subklinicznej (ocenianej poprzez pomiar kompleksu intima-media tętnicy szyjnej). Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej przez 2 lata albo 40 mg rozuwastatyny raz na dobę, albo placebo.<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (METEOR), 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat i z niewielkim ryzykiem choroby wieńcowej serca (określonym jako 11

Wyniki badania wykazały, że rozuwastatyna znacząco spowalniała progresję maksymalnej grubości błony wewnętrznej i środkowej ścian tętnic szyjnych (CIMT) w porównaniu do placebo. Różnica w tempie progresji między grupami wynosiła -0,0145 mm/rok (95% przedział ufności od -0,0196 do -0,0093; p<0,0001). W grupie rozuwastatyny obserwowano zmianę CIMT o -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok) w stosunku do wartości wyjściowych, co statystycznie nie było istotne. Natomiast w grupie placebo stwierdzono progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001).<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacząco zwalniała szybkość progresji maksymalnej grubości błony wewnętrznej i środkowej ścian tętnic szyjnych (CIMT) dla 12 miejsc na tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności -0,0196 do -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok – nieistotna) dla rozuwastatyny w porównaniu z progresją +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p12

Należy podkreślić, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej zależności między zmniejszeniem wartości CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Populacja badana w METEOR charakteryzowała się niskim ryzykiem choroby wieńcowej serca i nie jest reprezentatywna dla docelowej grupy pacjentów, którym przepisuje się rozuwastatynę w dawce 40 mg. Tak wysoką dawkę należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹³

Badanie JUPITER

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) było ukierunkowane na ocenę wpływu rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o podłożu miażdżycowym. Uczestniczyło w nim 17 802 osób: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat), których losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901). Średni okres obserwacji wynosił 2 lata.¹⁴

W grupie pacjentów leczonych rozuwastatyną zaobserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie otrzymującej rozuwastatynę stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p15

Przeprowadzono analizę post-hoc podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, u których początkowy wynik w skali Framingham risk score wynosił powyżej 20% (1558 pacjentów). Wykazano znaczące zmniejszenie częstości występowania złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego) w grupie otrzymującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą placebo (p=0,028). Redukcja ryzyka bezwzględnego w odniesieniu do częstości zdarzeń wyniosła 8,8 na 1000 pacjento-lat. Należy jednak podkreślić, że całkowita śmiertelność w tej grupie dużego ryzyka pozostała niezmieniona (p=0,193).^{20% (1558 pacjentów) stwierdzono znaczące zmniejszenie częstości występowania złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie otrzymującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą placebo. Redukcja ryzyka bezwzględnego w odniesieniu do częstości zdarzeń wyniosła 8,8 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność w tej grupie dużego ryzyka pozostała niezmieniona (p=0,193).”>16}

Podobną analizę post-hoc przeprowadzono w podgrupie pacjentów z dużym ryzykiem (9302 osób) z wyjściowym ryzykiem SCORE ≥5% (z ekstrapolacją danych dla pacjentów powyżej 65. roku życia). Również w tej populacji stwierdzono istotne zmniejszenie częstości występowania złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego) w grupie leczonej rozuwastatyną w porównaniu z grupą placebo (p=0,0003). Redukcja ryzyka bezwzględnego wyniosła 5,1 na 1000 pacjento-lat. Podobnie jak w poprzedniej analizie, całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona (p=0,076).¹⁷

Tolerancja i bezpieczeństwo w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów otrzymujących rozuwastatynę i 6,2% pacjentów z grupy placebo przerwało przyjmowanie badanego leku z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi przyczynami przerwania leczenia były:¹⁸

• Bóle mięśni – 0,3% w grupie rozuwastatyny i 0,2% w grupie placebo
• Ból brzucha – 0,03% w grupie rozuwastatyny i 0,02% w grupie placebo
• Wysypka – 0,02% w grupie rozuwastatyny i 0,03% w grupie placebo¹⁹

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, które obserwowano z podobną lub większą częstością w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo, były:

• Zakażenia dróg moczowych – 8,7% w grupie rozuwastatyny i 8,6% w grupie placebo
• Zapalenie nosogardzieli – 7,6% w grupie rozuwastatyny i 7,2% w grupie placebo
• Ból pleców – 7,6% w grupie rozuwastatyny i 6,9% w grupie placebo
• Ból mięśni – 7,6% w grupie rozuwastatyny i 6,6% w grupie placebo²⁰