Wprowadzenie ogólne do właściwości farmakokinetycznych bromku tiotropiowego

Bromek tiotropiowego, substancja czynna leku Srivasso, jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, który nie wykazuje izomerii optycznej i charakteryzuje się bardzo słabą rozpuszczalnością w wodzie. Lek ten stosowany jest w postaci proszku do inhalacji w kapsułkach twardych, a każda kapsułka zawiera 22,5 mikrograma bromku tiotropiowego jednowodnego, co odpowiada 18 mikrogramom tiotropium. Z kolei dawka dostarczana przez ustnik inhalatora HandiHaler wynosi 10 mikrogramów tiotropium. Po podaniu wziewnym znaczna część dostarczonej dawki osadza się w przewodzie pokarmowym, a mniejsza część trafia do płuc, będących narządem docelowym działania leku.¹

Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego

Wchłanianie

Po podaniu produktu w postaci proszku do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników całkowita biodostępność tiotropium wynosi 19,5%, co wskazuje na wysoką biodostępność frakcji docierającej do płuc. Dla porównania, biodostępność tiotropium po podaniu doustnym w postaci roztworu jest znacznie niższa i wynosi zaledwie 2-3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu osiągane jest stosunkowo szybko, bo już po 5-7 minutach od inhalacji.²

U pacjentów z POChP (przewlekłą obturacyjną chorobą płuc) w stanie stacjonarnym maksymalne stężenia tiotropium w osoczu osiągają wartość 12,9 pg/ml, a następnie szybko się zmniejszają, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Stężenia tiotropium w osoczu w stanie stacjonarnym wynoszą 1,71 pg/ml. Co istotne, ekspozycja ogólnoustrojowa po inhalacji tiotropium przy użyciu inhalatora HandiHaler jest zbliżona do ekspozycji po inhalacji z użyciem inhalatora Respimat.³

Dystrybucja

Tiotropium charakteryzuje się stosunkowo wysokim wiązaniem z białkami osocza na poziomie 72% oraz znaczną objętością dystrybucji wynoszącą 32 L/kg. Pomimo że dokładne stężenie leku w płucach nie jest znane, sposób podawania leku sugeruje, że lokalne stężenie w płucach jest znacznie wyższe niż w osoczu. Badania na szczurach wykazały, że bromek tiotropiowy w nieznacznym stopniu przenika przez barierę krew-mózg.⁴

Metabolizm

Bromek tiotropiowy charakteryzuje się małym stopniem biotransformacji. Badania wykazały, że u młodych, zdrowych ochotników aż 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester bromku tiotropiowego ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu (N-metyloskopina) i kwasu ditienyloglikolowego, które nie wykazują powinowactwa do receptorów muskarynowych.⁵

Pozostała część produktu (mniej niż 20% dawki podanej dożylnie) podlega metabolizmowi poprzez oksydację zależną od cytochromu P-450, a następnie sprzęganiu z glutationem, prowadząc do powstania różnych metabolitów II fazy. Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątroby wskazują, że szlak metaboliczny tiotropium może zostać zahamowany przez inhibitory enzymów CYP 2D6 i 3A4, takie jak chinidyna, ketokonazol i gestoden. W procesie metabolizmu mniejszej części dawki tiotropium uczestniczą enzymy CYP 2D6 i 3A4.<sup data-drug="Srivasso" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej i hepatocytów ludzkich wskazują, że pozostała część produktu (6

Warto podkreślić, że bromek tiotropiowy, nawet w stężeniach przekraczających stężenia terapeutyczne, nie hamuje aktywności izenzymów cytochromu P450, takich jak CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej.⁷

Eliminacja

Efektywny okres półtrwania tiotropium u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin. Całkowity klirens po podaniu dożylnym u młodych, zdrowych ochotników jest wysoki i wynosi 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%).⁸

W przypadku podania leku w postaci proszku do inhalacji u pacjentów z POChP do stanu stacjonarnego, jedynie 7% (1,3 µg) niezmienionego leku wydala się z moczem w ciągu 24 godzin, natomiast pozostała część, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. Klirens nerkowy tiotropium przewyższa klirens kreatyniny, co wskazuje na aktywne wydzielanie leku do moczu. Podczas długotrwałego, wziewnego stosowania produktu raz na dobę u pacjentów z POChP, stan stacjonarny farmakokinetyczny uzyskiwany jest do 7-go dnia, bez dalszej kumulacji leku.⁹

Liniowość lub nieliniowość parametrów farmakokinetycznych

Tiotropium wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych, niezależnie od formulacji leku.¹⁰

Charakterystyka farmakokinetyczna w poszczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu nerkowego tiotropium, zgodnie z ogólną tendencją obserwowaną dla leków wydalanych głównie przez nerki. Klirens nerkowy zmniejsza się z 365 ml/min u pacjentów z POChP w wieku poniżej 65 lat do 271 ml/min u pacjentów z POChP w wieku powyżej 65 lat. Co ważne, to zmniejszenie klirensu nerkowego nie przekłada się na odpowiednie zwiększenie wartości AUC_0-6ss (pole pod krzywą stężenia w czasie) ani C_max,ss (maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym).<sup data-drug="Srivasso" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium (365 ml/min u pacjentów w wieku 65 lat z POChP). Nie skutkowało to odpowiednim zwiększeniem wartości AUC0-6ss. lub Cmax,ss.”>11

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) u pacjentów z POChP stosujących tiotropium w postaci inhalacji raz na dobę do stanu stacjonarnego powodują nieznacznie wyższe wartości AUC_0-6,ss (o 1,8-30%) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 ml/min). Wartości C_max,ss pozostają podobne w obu grupach pacjentów. ^{80 ml/min).”>12}

Natomiast u pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) dożylne podanie tiotropium skutkuje dwukrotnym zwiększeniem całkowitej ekspozycji na lek (AUC_0-4godz. wyższe o 82% i C_max wyższe o 52%) w porównaniu do pacjentów z POChP i prawidłową czynnością nerek. Te obserwacje zostały potwierdzone przez pomiary stężeń w osoczu po podaniu suchego proszku do inhalacji.<sup data-drug="Srivasso" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr 13

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Niewydolność wątroby nie powinna mieć istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Jest to uzasadnione faktem, że tiotropium jest wydalane głównie przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) oraz podlega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru, w wyniku której powstają farmakologicznie nieaktywne produkty.¹⁴

Japońscy pacjenci z POChP

W badaniach porównawczych stwierdzono, że średnie stężenia tiotropium w osoczu 10 minut po podaniu inhalacyjnym w stanie stacjonarnym były o 20% do 70% wyższe u pacjentów japońskich w porównaniu do pacjentów z POChP rasy kaukaskiej. Nie zaobserwowano jednak wyższej śmiertelności ani zwiększonego ryzyka sercowego u pacjentów japońskich w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej. Należy zaznaczyć, że dane farmakokinetyczne dla innych grup etnicznych i ras są niewystarczające.¹⁵

Dzieci i młodzież

Szczegółowe informacje dotyczące farmakokinetyki tiotropium u dzieci i młodzieży znajdują się w charakterystyce produktu leczniczego w punkcie 4.2.¹⁶

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Parametry farmakokinetyczne bromku tiotropiowego nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne, co oznacza, że nie obserwuje się prostej, bezpośredniej korelacji między stężeniem leku we krwi a jego efektem terapeutycznym.¹⁷