Właściwości farmakodynamiczne leku Srivasso

Bromek tiotropiowy, substancja czynna produktu leczniczego Srivasso, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki przeciwcholinergiczne” (kod ATC: R03B B04). Kapsułki twarde zawierają proszek do inhalacji, który dostarcza 10 mikrogramów tiotropium z ustnika aparatu do inhalacji HandiHaler.¹

Mechanizm działania

Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, określanym klinicznie jako lek przeciwcholinergiczny. Mechanizm działania polega na wiązaniu się z receptorami muskarynowymi w mięśniówce gładkiej oskrzeli, co hamuje cholinergiczne (zwężające oskrzela) działanie acetylocholiny wydzielanej na zakończeniach nerwów przywspółczulnych. Substancja wykazuje podobne powinowactwo do wszystkich podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5).²

Działając jako kompetycyjny i odwracalny antagonista receptorów M3 w drogach oddechowych, bromek tiotropiowy powoduje rozszerzenie oskrzeli w sposób zależny od dawki. Efekt terapeutyczny utrzymuje się ponad 24 godziny, co jest prawdopodobnie spowodowane bardzo powolną dysocjacją cząsteczki produktu od receptora M3. Czas półtrwania dysocjacji jest znacznie dłuższy w porównaniu z ipratropium.³

Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. W stężeniach terapeutycznych nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Głównym efektem terapeutycznym bromku tiotropiowego jest rozszerzenie oskrzeli, które wynika przede wszystkim z działania miejscowego w drogach oddechowych, a nie z działania ogólnoustrojowego. W badaniach czynnościowych in vitro wykazano, że dysocjacja tiotropium od receptora M2 jest szybsza niż od receptora M3, co przekłada się na selektywność kinetycznie zależną podtypu receptora M3 względem M2. Ta duża siła działania i wolna dysocjacja od receptora manifestuje się klinicznie jako znaczące i długotrwałe rozszerzenie oskrzeli u pacjentów z POChP.⁵

Elektrofizjologia serca

W specjalistycznym badaniu elektrofizjologicznym z udziałem 53 zdrowych ochotników, oceniającym wpływ na odstęp QT, produkt leczniczy Srivasso podawany w dawkach 18 μg oraz 54 μg (dawka trzykrotnie większa od terapeutycznej) przez 12 dni nie powodował znaczącego wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kliniczny program badawczy bromku tiotropiowego obejmował cztery roczne i dwa półroczne badania z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, w których uczestniczyło 2663 pacjentów (w tym 1308 otrzymujących bromek tiotropiowy). Program roczny zawierał dwa badania kontrolowane placebo i dwa z kontrolą aktywną (ipratropium), zaś dwa badania 6-miesięczne przeprowadzono z kontrolą placebo i salmeterolu. W ramach tych badań oceniano podstawowe parametry płucne oraz istotne dla zdrowia wskaźniki jakościowe, takie jak duszność, występowanie zaostrzeń choroby i jakość życia.⁷

Wpływ na czynność płuc

Zastosowanie bromku tiotropiowego w schemacie dawkowania raz na dobę prowadziło do znaczącej poprawy czynności płuc (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa FEV1 i natężona pojemność życiowa FVC) w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki, przy czym efekt utrzymywał się przez pełne 24 godziny. Farmakodynamiczny stan stacjonarny uzyskiwano już po tygodniu terapii, z najsilniejszym działaniem rozszerzającym oskrzela obserwowanym trzeciego dnia.⁸

Terapia bromkiem tiotropiowym przyczyniała się również do znaczącej poprawy porannych i wieczornych wartości PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), co zostało potwierdzone przez codzienne zapisy pacjentów. Efekt rozszerzenia oskrzeli utrzymywał się przez cały roczny okres podawania leku, bez objawów tachyfilaksji.⁹

W randomizowanym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 105 pacjentów z POChP, wykazano, że działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez pełne 24 godziny (okres między kolejnymi dawkami), niezależnie od tego, czy lek podawano rano, czy wieczorem.¹⁰

Wpływ na duszność i tolerancję wysiłku

Bromek tiotropiowy wykazał znaczącą skuteczność w łagodzeniu duszności u pacjentów z POChP, co oceniano przy użyciu Transition Dyspnoea Index. Poprawa w zakresie zmniejszenia duszności utrzymywała się przez cały okres leczenia.¹¹

W dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, z udziałem 433 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią POChP, oceniano wpływ zmniejszenia uczucia duszności na tolerancję wysiłku. Wyniki tych badań wykazały, że 6-tygodniowe stosowanie produktu leczniczego Srivasso istotnie poprawiło ograniczony z powodu choroby czas tolerancji wysiłku. W testach ergometrii rowerowej przy 75% maksymalnym obciążeniu poprawa wyniosła 19,7% w badaniu A i 28,3% w badaniu B w porównaniu do placebo.¹²

Wpływ na jakość życia związaną ze stanem zdrowia

Dziewięciomiesięczne, podwójnie ślepe badanie kliniczne z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 492 pacjentów wykazało, że produkt leczniczy Srivasso poprawia jakość życia związaną ze stanem zdrowia. Pomiar przeprowadzono za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), analizując punktację ogólną. Zaobserwowano, że odsetek pacjentów stosujących Srivasso, którzy uzyskali znaczącą poprawę w zakresie ogólnej punktacji SGRQ (więcej niż 4 jednostki) był o 10,9% wyższy w porównaniu z placebo (59,1% w grupie Srivasso wobec 48,2% w grupie placebo, p = 0,029).¹³

Średnia różnica między grupami wyniosła 4,19 jednostki (p = 0,001; przedział ufności: 1,69 – 6,68). Analiza poddomen w punktacji SGRQ wykazała poprawę o 8,19 jednostki dla poddomeny „objawy”, 3,91 jednostki dla poddomeny „aktywność” oraz 3,61 jednostki dla poddomeny „wpływ na życie codzienne”. Poprawa w każdej z tych poddomen była statystycznie znamienna.¹⁴

Wpływ na zaostrzenia POChP

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, z udziałem 1829 pacjentów z umiarkowaną do bardzo ciężkiej postacią POChP, bromek tiotropiowy statystycznie znamiennie zmniejszał odsetek pacjentów doświadczających zaostrzeń POChP z 32,2% do 27,8% oraz statystycznie znamiennie zmniejszał liczbę zaostrzeń o 19% (z 1,05 do 0,85 zdarzeń na pacjenta na rok stosowania produktu). Dodatkowo zaobserwowano, że 7% pacjentów przyjmujących bromek tiotropiowy i 9,5% pacjentów z grupy placebo wymagało hospitalizacji z powodu zaostrzeń POChP (p = 0,056), co oznacza zmniejszenie liczby hospitalizacji o 30% (z 0,25 do 0,18 zdarzeń na pacjenta na rok).¹⁵

W rocznym randomizowanym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepą i podwójnie maskowaną, w równoległych grupach, porównano wpływ leczenia produktem Srivasso (dawkowanie raz na dobę) do wpływu leczenia salmeterolem (50 mikrogramów HFA pMDI, dawkowanie dwa razy na dobę) na częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u 7376 pacjentów z POChP i zaostrzeniami przebytymi w okresie ostatniego roku.¹⁶

† Czas [dni] odnosi się do 1. kwartyla pacjentów. Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka.

§ Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka. Obliczenie czasu [dni] dla 1. kwartyla pacjentów jest niemożliwe, ponieważ odsetek pacjentów z ciężkimi zaostrzeniami jest za mały.

* Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, została przeanalizowana za pomocą testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją wg danych z połączonych ośrodków; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka.

¹⁷

W porównaniu do salmeterolu, produkt leczniczy Srivasso skutecznie wydłużał czas do pierwszego zaostrzenia (187 dni w porównaniu do 145 dni) i zmniejszał ryzyko wystąpienia zaostrzenia o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% CI: 0,77 do 0,90; p < 0,001). Dodatkowo, Srivasso wydłużał czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia wymagającego hospitalizacji (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI: 0,61 do 0,85; p < 0,001).<sup data-drug="Srivasso" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu do salmeterolu produkt leczniczy Srivasso spowodował wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia (187 dni w porównaniu do 145 dni) i zmniejszenie ryzyka o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,77 do 0,90; P < 0,001). Produkt leczniczy Srivasso spowodował również wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja) (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P 18

Długoterminowe badania kliniczne

Badania czteroletnie

W czteroletnich badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, randomizacją i kontrolą placebo, z udziałem 5993 pacjentów (3006 otrzymywało placebo, 2987 otrzymywało Srivasso), zaobserwowano utrzymującą się poprawę w zakresie FEV1 przez cały okres obserwacji w grupie stosującej Srivasso w porównaniu do placebo. W grupie leczonej Srivasso odnotowano wyższy odsetek pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 45-miesięczny okres terapii (63,8% vs 55,4%, p < 0,001).<sup data-drug="Srivasso" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym cztery lata podwójnie ślepym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 5993 pacjentów (3006 pacjentów otrzymywało placebo, a 2987 otrzymywało produkt leczniczy Srivasso) poprawa FEV1 w wyniku stosowania produktu leczniczego Srivasso, w porównaniu do placebo, utrzymywała się przez czteroletni okres obserwacji. W grupie pacjentów leczonych produktem leczniczym Srivasso, w porównaniu do grupy placebo, odnotowano wyższy odsetek pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 45-miesięczny okres leczenia (63,8% w porównaniu do 55,4%, p 19

Roczne tempo spadku FEV1 było porównywalne w grupach Srivasso i placebo. W trakcie leczenia ryzyko zgonu zostało zmniejszone o 16% w grupie otrzymującej bromek tiotropiowy. Częstość występowania przypadków zgonu wynosiła 4,79 na 100 pacjentów na rok w grupie placebo, natomiast 4,10 na 100 pacjentów na rok w grupie tiotropium (współczynnik ryzyka tiotropium/placebo wyniósł 0,84; 95% CI: 0,73; 0,97).²⁰

Dodatkowo, leczenie tiotropium zmniejszyło ryzyko niewydolności oddechowej (odnotowanej na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych) o 19%, z 2,09 przypadków na 100 pacjentów na rok w grupie placebo do 1,68 przypadków na 100 pacjentów na rok w grupie tiotropium (ryzyko względne tiotropium/placebo wyniosło 0,81; 95% CI: 0,65; 0,999).²¹

Badanie z aktywną kontrolą tiotropium

Przeprowadzono również długoterminowe, aktywnie kontrolowane badanie kliniczne metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i okresem obserwacji do 3 lat, mające na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa produktów Srivasso HandiHaler oraz Spiriva Respimat. W badaniu wzięło udział 5694 pacjentów stosujących Srivasso HandiHaler oraz 5711 pacjentów stosujących Spiriva Respimat. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do pierwszego zaostrzenia POChP, czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz najmniejsza wartość FEV1 (przed podaniem dawki) w badaniu cząstkowym obejmującym 906 pacjentów.²²

Analiza wyników wykazała, że czas do pierwszego zaostrzenia POChP był liczbowo podobny zarówno w grupie Srivasso HandiHaler, jak i Spiriva Respimat (współczynnik ryzyka [Srivasso HandiHaler/Spiriva Respimat] 1,02; 95% CI: 0,97 do 1,08). Mediana dla liczby dni do pierwszego zaostrzenia POChP wynosiła 719 dni dla Srivasso HandiHaler i 756 dni dla Spiriva Respimat.²³

Rozszerzające oskrzela działanie produktu Srivasso HandiHaler utrzymywało się przez ponad 120 tygodni i było zbliżone do działania produktu Spiriva Respimat. Średnia różnica w najmniejszym FEV1 dla Srivasso HandiHaler w porównaniu do Spiriva Respimat wynosiła 0,010 L (95% CI: -0,018 do 0,038 L).²⁴

W przeprowadzonym po dopuszczeniu do obrotu badaniu TioSpir, porównującym produkty Spiriva Respimat i Srivasso HandiHaler, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (łącznie z obserwacją statusu życiowego) była podobna dla obu produktów w czasie badania (współczynnik ryzyka [Srivasso HandiHaler/Spiriva Respimat] 1,04; 95% CI: 0,91 do 1,19).²⁵

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Srivasso we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP oraz mukowiscydozie.²⁶