Właściwości farmakodynamiczne lanreotydu – wprowadzenie

Lanreotyd jest oktapeptydem należącym do grupy farmakoterapeutycznej hormonów przysadki i podwzgórza oraz ich analogów, a dokładniej do podgrupy somatostatyny i jej analogów (kod ATC: H01CB03). Jako analog naturalnie występującej w organizmie somatostatyny, lanreotyd wykazuje działanie hamujące na różne funkcje endokrynne, neuroendokrynne, egzokrynne i parakrynne organizmu ludzkiego.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania lanreotydu opiera się głównie na jego wysokim powinowactwie do ludzkich receptorów somatostatyny (SSTR) typu 2 i 5, przy jednoczesnym obniżonym powinowactwie do receptorów SSTR 1, 3 i 4. To właśnie działanie na receptory SSTR 2 i SSTR 5 uważane jest za główny mechanizm odpowiedzialny za hamowanie wydzielania hormonu wzrostu (GH). Warto podkreślić, że lanreotyd charakteryzuje się wyższą aktywnością biologiczną niż naturalna somatostatyna oraz znacznie dłuższym czasem działania.²

Działanie na układ pokarmowy

Lanreotyd, podobnie jak endogenna somatostatyna, wywiera ogólne działanie hamujące na czynność zewnątrzwydzielniczą układu pokarmowego. Substancja ta hamuje podstawowe wydzielanie motyliny, żołądkowego peptydu hamującego (GIP) oraz polipeptydu trzustkowego. Co istotne, lanreotyd nie wykazuje znaczącego wpływu na wydzielanie sekretyny i gastryny na czczo. U pacjentów z guzami żołądkowo-jelitowo-trzustkowymi o charakterze neuroendokrynnym (GEP-NET), lanreotyd obniża stężenie chromograniny A w osoczu oraz kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA) w moczu, które są ważnymi markerami nowotworowymi w tej grupie chorych.³

Wpływ na hemodynamikę jelit

Istotnym aspektem działania lanreotydu jest jego wpływ na przepływ krwi w układzie pokarmowym. Substancja ta wyraźnie hamuje poposiłkowy wzrost przepływu krwi w tętnicy krezkowej górnej i żyle wrotnej. Ponadto, lanreotyd znacząco obniża stymulowane prostaglandyną E1 wydzielanie wody, sodu, potasu i chlorków do światła jelita czczego, co ma istotne znaczenie w regulacji gospodarki wodno-elektrolitowej organizmu.⁴

Wpływ na układ endokrynny

W zakresie działania na układ endokrynny, lanreotyd obniża stężenie prolaktyny u pacjentów z akromegalią poddawanych przewlekłej terapii. Jest to istotny efekt kliniczny, ponieważ hiperprolaktynemia często towarzyszy tej chorobie.⁵

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w akromegalii

Skuteczność kliniczną produktu leczniczego Somatuline Autogel w leczeniu akromegalii potwierdzono w otwartym badaniu klinicznym, w którym lek podawano w dawce 120 mg co 28 dni przez okres 48 tygodni grupie 90 nieleczonych wcześniej pacjentów z akromegalią ze zdiagnozowanym makrogruczolakiem przysadki. Wyniki badania wykazały, że u 63% pacjentów (95% CI: 52%-73%) zaobserwowano zmniejszenie objętości guza o ≥20%. Po 48 tygodniach leczenia stwierdzono średnią redukcję objętości guza o 26,8%, stężenie hormonu wzrostu poniżej 2,5 µg/l u 77,8% pacjentów oraz normalizację poziomu insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u 50% pacjentów. Co istotne, u 43,5% pacjentów zaobserwowano jednoczesną normalizację stężenia IGF-1 i obniżenie stężenia hormonu wzrostu poniżej 2,5 µg/l.⁶

Większość pacjentów uczestniczących w badaniu zgłaszała wyraźne złagodzenie objawów klinicznych akromegalii, takich jak zmęczenie, nadmierna potliwość, bóle stawów oraz obrzęk tkanek miękkich. Należy podkreślić, że już od 12. tygodnia terapii obserwowano zarówno szybkie, jak i trwałe zmniejszenie objętości guza oraz obniżenie stężenia hormonu wzrostu i IGF-1. Z badania wykluczeni zostali pacjenci, u których planowano przeprowadzenie operacji przysadki lub radioterapii w okresie trwania badania.⁷

Skuteczność w guzach neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych

Działanie antyproliferacyjne lanreotydu u pacjentów z guzami neuroendokrynnymi żołądkowo-jelitowo-trzustkowymi (GEP-NET) oceniono w 96-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy III kontrolowanym placebo. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej produkt leczniczy Somatuline Autogel 120 mg co 28 dni (n=101) lub do grupy placebo (n=103). Randomizację stratyfikowano w zależności od uprzedniego leczenia i obecności/braku progresji według kryteriów RECIST 1.0 podczas 3-6 miesięcznej fazy przesiewowej.⁸

Charakterystyka pacjentów w badaniu GEP-NET

Do badania włączono pacjentów z przerzutowymi i/lub miejscowo zaawansowanymi, nieoperacyjnymi guzami GEP-NET o histologicznie potwierdzonym wysokim lub umiarkowanie wysokim stopniu zróżnicowania. Guzy zlokalizowane były głównie w trzustce (44,6% pacjentów), środkowej części prajelita (35,8%), końcowej części prajelita (6,9%) lub w innej/nieznanej lokalizacji pierwotnej (12,7%).⁹

Stopień zaawansowania guzów (według klasyfikacji WHO) u badanych pacjentów przedstawiał się następująco:

• 69% pacjentów z guzami o 1. stopniu zaawansowania (G1), zdefiniowanym jako indeks proliferacyjny Ki67 ≤2% (50,5% całkowitej populacji) lub indeks mitotyczny <2 mitozy/10 HPF (18,5% całkowitej populacji);¹⁰
• 30% pacjentów z guzami o niższym zakresie 2. stopnia zaawansowania (G2), zdefiniowanym jako indeks Ki67 >2% do ≤10%;¹¹
• W przypadku 1% pacjentów informacja o stopniu zaawansowania guza była niedostępna.¹²

Z badania wykluczono pacjentów z guzami GEP-NET G2 o wyższym indeksie proliferacji komórkowej (Ki67 >10% – ≤20%) oraz pacjentów z guzami GEP-NET G3 (indeks Ki67 >20%).¹³

Stopień zajęcia wątroby u pacjentów włączonych do badania wynosił:

• ≤10% u 52,5% pacjentów
• >10% do ≤25% u 14,5% pacjentów
• >25% u 33% pacjentów¹⁴

Rezultaty badania w GEP-NET

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas wolny od progresji (PFS), definiowany jako czas do wystąpienia progresji według kryteriów RECIST 1.0 lub zgonu w okresie 96 tygodni od pierwszego podania produktu. Analiza PFS opierała się na niezależnej, centralnej ocenie radiologicznej progresji.¹⁵

Wyniki badania wykazały, że mediana czasu wolnego od progresji (PFS) w grupie otrzymującej Somatuline Autogel przekraczała 96 tygodni, podczas gdy w grupie placebo wynosiła 72 tygodnie (95% CI: 48,57; 96,00). Współczynnik ryzyka wynosił 0,470 (95% CI: 0,304; 0,729), co przekłada się na 53% zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów leczonych lanreotydem (p=0,0002).¹⁶

Korzystne działanie lanreotydu w zmniejszeniu ryzyka progresji lub zgonu było spójne niezależnie od umiejscowienia guza pierwotnego, stopnia zajęcia wątroby, uprzedniej chemioterapii, wyjściowej wartości Ki67, stopnia zaawansowania guza lub innych parametrów. Klinicznie istotne korzyści z leczenia produktem Somatuline Autogel obserwowano u pacjentów z guzami trzustki, środkowej części prajelita i innym/nieznanym ogniskiem pierwotnym, jak również w całej populacji badania.¹⁷

Należy jednak zauważyć, że ograniczona liczba pacjentów z guzami końcowej części prajelita (14/204) przyczyniła się do trudności w interpretacji wyników w tej podgrupie. Dostępne dane wskazują na brak korzyści ze stosowania lanreotydu u tych pacjentów.¹⁸

W otwartym przedłużeniu badania zmiana terapii z placebo na produkt leczniczy Somatuline Autogel miała miejsce u 45,6% (47/103) pacjentów.¹⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Somatuline Autogel we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w akromegalii i gigantyzmie przysadkowym. Ponadto, Europejska Agencja Leków wymieniła guzy neuroendokrynne żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (z wyłączeniem nerwiaka płodowego, nerwiaka płodowego zwojowego i guza chromochłonnego nadnerczy) w wykazie klas objętych zwolnieniem.²⁰