Właściwości farmakokinetyczne leku Somatuline Autogel

Somatuline Autogel zawiera substancję czynną lanreotyd w postaci octanu, dostępny w dawkach 60 mg, 90 mg oraz 120 mg. Produkt jest dostępny w formie roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce o białej do jasnożółtej barwie i półstałej konsystencji. Każda fabrycznie napełniona strzykawka zawiera przesycony roztwór o stężeniu odpowiadającym 0,246 mg lanreotydu w postaci zasady na 1 mg roztworu¹.

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Po dożylnym podaniu lanreotydu zdrowym ochotnikom obserwuje się ograniczoną dystrybucję pozanaczyniową. Objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 16,1 l, całkowity klirens 23,7 l/h, a końcowy okres półtrwania 1,14 godziny. Średni czas pozostawania lanreotydu w organizmie wynosił 0,68 godziny².

Badania wydalania wykazały, że mniej niż 5% lanreotydu jest wydalane z moczem oraz mniej niż 0,5% z kałem, co wskazuje na niewielkie wydalanie z żółcią³.

Parametry farmakokinetyczne u zdrowych ochotników

Po głębokim podskórnym podaniu produktu Somatuline Autogel w dawkach 60, 90 i 120 mg zdrowym ochotnikom, stężenia lanreotydu wzrastały, osiągając średnie maksymalne stężenia w surowicy (Cmax) wynoszące odpowiednio 4,25, 8,39 i 6,79 ng/ml. Wartości te osiągane były w pierwszym dniu po podaniu leku, odpowiednio po 8, 12 i 7 godzinach. Po osiągnięciu szczytowych stężeń, poziom lanreotydu w surowicy zmniejszał się powoli zgodnie z kinetyką pierwszego rzędu, a półokres końcowej eliminacji wynosił odpowiednio 23,3, 27,4 i 30,1 dni⁴.

Po upływie 4 tygodni od podania, średnie stężenia lanreotydu w surowicy u zdrowych ochotników wynosiły 0,9, 1,11 i 1,69 ng/ml odpowiednio dla dawek 60, 90 i 120 mg. Bezwzględna biodostępność wynosiła 73,4%, 69,0% i 78,4% dla poszczególnych dawek⁵.

Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z akromegalią

U pacjentów z akromegalią po głębokim podskórnym podaniu produktu Somatuline Autogel w dawkach 60, 90 i 120 mg, stężenia lanreotydu osiągały średnie maksymalne wartości w surowicy wynoszące odpowiednio 1,6, 3,5 i 3,1 ng/ml. Wartości Cmax osiągane były w pierwszym dniu po podaniu odpowiednio po 6, 6 i 24 godzinach⁶.

Po 4 tygodniach od podania, średnie stężenia lanreotydu w surowicy u pacjentów z akromegalią wynosiły odpowiednio 0,7, 1,0 i 1,4 ng/ml dla dawek 60, 90 i 120 mg⁷.

Stabilne stężenie lanreotydu osiągane jest przeciętnie po podaniu 4 iniekcji co 4 tygodnie. W stanie stabilnym, przy powtarzanym dawkowaniu co 4 tygodnie, średnie wartości Cmax wynosiły 3,8, 5,7 i 7,7 ng/ml, a średnie wartości Cmin wynosiły 1,8, 2,5 i 3,8 ng/ml odpowiednio dla dawek 60, 90 i 120 mg. Wskaźnik fluktuacji „peak-trough” był umiarkowany i mieścił się w zakresie od 81% do 108%⁸.

U pacjentów z akromegalią obserwowano liniową kinetykę uwalniania lanreotydu po głębokim podskórnym podaniu produktu Somatuline Autogel w dawkach 60, 90 i 120 mg⁹.

Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z guzami GEP-NET

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej na grupie 290 pacjentów z guzami GEP-NET otrzymujących Somatuline Autogel 120 mg, zaobserwowano początkowe szybkie uwalnianie leku ze średnimi wartościami Cmax wynoszącymi 7,49 ± 7,58 ng/ml już w pierwszym dniu po wykonaniu jednej iniekcji¹⁰.

Stężenia w fazie stacjonarnej były osiągane po wykonaniu 5 iniekcji produktu Somatuline Autogel 120 mg co 28 dni i utrzymywały się aż do końcowej oceny (maksymalnie 96 tygodni po pierwszej iniekcji). W stanie stacjonarnym średnie wartości Cmax wynosiły 13,9 ± 7,44 ng/ml, a średnie minimalne stężenia w surowicy wynosiły 6,56 ± 1,99 ng/ml. Średni pozorny okres półtrwania wynosił 49,8 ± 28,0 dni¹¹.

Wpływ zaburzeń czynności nerek i wątroby na parametry farmakokinetyczne

U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stwierdza się około 2-krotny spadek całkowitego klirensu lanreotydu w surowicy, a w konsekwencji wzrost okresu półtrwania i AUC¹².

U osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby obserwuje się redukcję klirensu o 30%. U osób z niewydolnością wątroby o wszystkich stopniach zaawansowania wzrasta objętość dystrybucji i średni czas obecności leku w organizmie¹³.

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, która obejmowała 165 osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (odpowiednio 106 i 59) leczonych produktem Somatuline Autogel, nie zaobserwowano wpływu tych zaburzeń na klirens lanreotydu¹⁴. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z guzami GEP-NET z ciężką niewydolnością nerek ani u pacjentów z niewydolnością wątroby (wg klasyfikacji Child-Pugh)¹⁵.

U pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, ponieważ oczekiwane stężenia lanreotydu w surowicy w tych populacjach mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe¹⁶.

Wpływ wieku na parametry farmakokinetyczne

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania i średniego czasu obecności leku w organizmie w porównaniu do młodych, zdrowych osób¹⁷. Mimo tych różnic, zmiana dawki początkowej u osób w podeszłym wieku nie jest wymagana, ponieważ oczekiwane stężenia lanreotydu w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe¹⁸.

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, która objęła 122 osoby w wieku 65–85 lat, nie zaobserwowano wpływu wieku na klirens i objętość dystrybucji lanreotydu¹⁹.

Zestawienie podstawowych parametrów farmakokinetycznych