Mechanizm działania lanreotydu

Lanreotyd, składnik aktywny produktu leczniczego Somatuline Autogel, jest oktapeptydem będącym analogiem naturalnie występującej w organizmie somatostatyny. Substancja ta działa jako inhibitor różnorodnych funkcji endokrynnych, neuroendokrynnych, egzokrynnych i parakrynnych organizmu. Mechanizm działania lanreotydu opiera się głównie na jego wysokim powinowactwie do ludzkich receptorów somatostatynowych (SSTR) typu 2 i 5, przy jednoczesnym obniżonym powinowactwie do receptorów SSTR 1, 3 i 4. Za główny mechanizm hamowania wydzielania hormonu wzrostu (GH) uważa się oddziaływanie leku na receptory SSTR 2 i 5. Warto podkreślić, że lanreotyd charakteryzuje się wyższą aktywnością oraz dłuższym czasem działania w porównaniu do naturalnej somatostatyny.¹

Działanie hamujące na funkcje zewnątrzwydzielnicze

Podobnie jak somatostatyna, lanreotyd wykazuje ogólne działanie hamujące na czynność zewnątrzwydzielniczą organizmu. Substancja hamuje podstawowe wydzielanie motyliny, GIP (żołądkowego peptydu hamującego) oraz polipeptydu trzustkowego, natomiast nie wywiera istotnego wpływu na wydzielanie sekretyny i gastryny na czczo. U pacjentów z guzami neuroendokrynnymi żołądkowo-jelitowo-trzustkowymi (GEP-NET) lanreotyd przyczynia się do zmniejszenia stężenia chromograniny A w osoczu oraz 5-HIAA (kwasu 5-hydroksyindolooctowego) w moczu, które stanowią ważne markery nowotworowe w tej grupie pacjentów.²

Wpływ na przewód pokarmowy i układ endokrynny

Lanreotyd istotnie hamuje poposiłkowy wzrost przepływu w tętnicy krezkowej górnej i żyle wrotnej. Substancja znacząco obniża stymulowane prostaglandyną E1 wydzielanie wody, sodu, potasu i chlorków do światła jelita czczego. W przypadku pacjentów z akromegalią poddanych przewlekłemu leczeniu, lanreotyd skutecznie obniża stężenie prolaktyny w surowicy.³

Skuteczność kliniczna w akromegalii

Skuteczność kliniczną leku Somatuline Autogel w leczeniu akromegalii oceniano w otwartym badaniu klinicznym, w którym lek podawano w dawce 120 mg co 28 dni przez okres 48 tygodni grupie 90 wcześniej nieleczonych pacjentów z rozpoznanym makrogruczolakiem przysadki. Uzyskane wyniki były wysoce satysfakcjonujące:

• U 63% pacjentów (95% CI: 52%-73%) zaobserwowano zmniejszenie objętości guza o ≥ 20%
• W 48. tygodniu leczenia średnia redukcja objętości guza wynosiła 26,8%
• U 77,8% pacjentów stężenie hormonu wzrostu osiągnęło wartość poniżej 2,5 µg/l
• Normalizacja poziomu IGF-1 nastąpiła u 50% pacjentów
• U 43,5% pacjentów zaobserwowano jednoczesną normalizację stężenia IGF-1 i obniżenie stężenia hormonu wzrostu poniżej 2,5 µg/l

Większość uczestników badania zgłaszała znaczące złagodzenie objawów klinicznych akromegalii, w tym zmęczenia, nadmiernej potliwości, bólów stawowych oraz obrzęku tkanek miękkich. Istotne jest, że zmniejszenie objętości guza, obniżenie stężenia hormonu wzrostu oraz IGF-1 nastąpiło szybko (już od 12. tygodnia terapii) i utrzymywało się w całym okresie obserwacji. Z badania wykluczono pacjentów kwalifikujących się do leczenia operacyjnego przysadki lub radioterapii w trakcie trwania badania.⁴

Skuteczność w guzach neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET)

Antyproliferacyjne działanie lanreotydu w guzach neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET) zostało ocenione w 96-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy III kontrolowanym placebo. Pacjentów (n=204) przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej Somatuline Autogel 120 mg co 28 dni (n=101) lub do grupy placebo (n=103). Randomizację stratyfikowano w zależności od wcześniejszego leczenia oraz obecności lub braku progresji choroby według kryteriów RECIST 1.0 podczas 3-6 miesięcznej fazy przesiewowej.⁵

Charakterystyka populacji badanej

Do badania włączono pacjentów z przerzutowymi i/lub miejscowo zaawansowanymi, nieoperacyjnymi guzami GEP-NET o histologicznie potwierdzonym wysokim lub umiarkowanie wysokim stopniu zróżnicowania. Pierwotna lokalizacja guzów obejmowała:

• Trzustkę – 44,6% pacjentów
• Środkową część prajelita – 35,8% pacjentów
• Końcową część prajelita – 6,9% pacjentów
• Inne lub nieznane lokalizacje pierwotne – 12,7% pacjentów

Stopień zaawansowania guzów (według indeksu proliferacyjnego Ki67 lub indeksu mitotycznego) przedstawiał się następująco:

• 69% pacjentów – stopień G1 (zdefiniowany jako indeks Ki67 ≤ 2% lub indeks mitotyczny < 2 mitozy/10 HPF)
• 30% pacjentów – niższy zakres stopnia G2 (indeks Ki67 > 2% – ≤ 10%)
• 1% pacjentów – brak danych o stopniu zaawansowania

Z badania wykluczono pacjentów z guzami GEP-NET G2 o wyższym indeksie proliferacji (Ki67 > 10% – ≤ 20%) oraz pacjentów z guzami GEP-NET G3 (Ki67 > 20%). Stopień zajęcia wątroby wynosił ≤ 10% u 52,5% pacjentów, > 10% – ≤ 25% u 14,5% pacjentów oraz > 25% u 33% pacjentów.⁶

Wyniki badania skuteczności w GEP-NET

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas wolny od progresji choroby (PFS), definiowany jako czas do wystąpienia progresji według kryteriów RECIST 1.0 lub zgonu w okresie 96 tygodni od pierwszego podania produktu. Ocena progresji była przeprowadzana na podstawie niezależnej, centralnej oceny radiologicznej.

Badanie wykazało, że lanreotyd istotnie zmniejszał ryzyko progresji choroby lub zgonu o 53% w porównaniu z placebo (HR=0,470; p=0,0002). Mediana czasu wolnego od progresji w grupie przyjmującej Somatuline Autogel przekraczała 96 tygodni, podczas gdy w grupie placebo wynosiła 72 tygodnie (95% CI: 48,57; 96,00).⁷

Korzyści terapeutyczne z zastosowania lanreotydu były obserwowane niezależnie od umiejscowienia guza pierwotnego, stopnia zajęcia wątroby, wcześniejszej chemioterapii, wyjściowej wartości Ki67, stopnia zaawansowania guza i innych analizowanych parametrów. Klinicznie istotne korzyści z leczenia produktem Somatuline Autogel stwierdzono u pacjentów z guzami trzustki, środkowej części prajelita i innymi/nieznanymi ogniskami pierwotnymi. W przypadku pacjentów z guzami końcowej części prajelita (14/204) interpretacja wyników była utrudniona ze względu na niewielką liczebność tej podgrupy; dostępne dane wskazują na brak korzyści ze stosowania lanreotydu u tych pacjentów.⁸

W otwartym przedłużeniu badania zmiana terapii z placebo na Somatuline Autogel miała miejsce u 45,6% (47/103) pacjentów.⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Somatuline Autogel we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu akromegalii i gigantyzmu przysadkowego. Ponadto, Agencja wymieniła guzy neuroendokrynne żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (z wyłączeniem nerwiaka płodowego, nerwiaka płodowego zwojowego i guza chromochłonnego nadnerczy) w wykazie klas objętych zwolnieniem z obowiązku prowadzenia badań w populacji pediatrycznej.¹⁰

Dane klasyfikacyjne

Lanreotyd należy do grupy farmakoterapeutycznej: hormony przysadki i podwzgórza i ich analogi; somatostatyna i jej analogi, kod ATC: H01CB03.¹¹