Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sitagliptin Reddy 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sitagliptin Reddy

Ocena bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny została przeprowadzona w szeregu badań przedklinicznych na różnych gatunkach zwierząt, dostarczając istotnych informacji dotyczących potencjalnego wpływu leku na poszczególne narządy i układy organizmu. Badania te objęły ocenę toksyczności narządowej, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

W badaniach na gryzoniach wykazano, że sytagliptyna może wywierać toksyczne działanie na wątrobę i nerki, jednak tylko przy narażeniu ustrojowym znacznie przekraczającym poziom ekspozycji u ludzi. Efekty toksyczne obserwowano przy narażeniu 58-krotnie wyższym niż ekspozycja kliniczna u człowieka, natomiast przy 19-krotnym przekroczeniu ekspozycji klinicznej nie stwierdzono żadnych niepożądanych efektów.²

U szczurów zaobserwowano zmiany w obrębie siekaczy przy ekspozycji przekraczającej 67-krotnie narażenie kliniczne u ludzi. Warto podkreślić, że w 14-tygodniowym badaniu na szczurach nie stwierdzono żadnego wpływu na uzębienie przy 58-krotnym przekroczeniu ekspozycji klinicznej. Znaczenie tych obserwacji dla populacji ludzkiej pozostaje nieznane.³

Efekty neurotoksyczne i mięśniowe u psów

W badaniach na psach, przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej ekspozycję kliniczną, zaobserwowano przemijające objawy fizykalne sugerujące toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Wśród obserwowanych objawów znalazły się:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Wzmożone ślinienie się
• Białe, pieniste wymioty
• Ataksja (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Dodatkowo, w badaniach histologicznych u psów stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy ekspozycji przekraczającej około 23-krotnie narażenie kliniczne u człowieka. Co istotne, przy ekspozycji 6-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne nie stwierdzono żadnego wpływu na wymienione parametry.⁵

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Przeprowadzone badania przedkliniczne nie wykazały genotoksycznego działania sytagliptyny. W badaniach na myszach nie stwierdzono działania rakotwórczego substancji.⁶

U szczurów odnotowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby, jednak tylko przy ekspozycji przekraczającej 58-krotnie narażenie u człowieka. Wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym sytagliptyny a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, przy którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne zagrożenie dla ludzi.⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania przedkliniczne dotyczące wpływu sytagliptyny na płodność nie wykazały niepożądanych efektów u samic i samców szczurów przy podawaniu leku przed kryciem i w jego trakcie.⁸

W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie powodowała żadnych działań niepożądanych.⁹

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję zaobserwowano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka.¹⁰

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹¹

Przenikanie do mleka

Istotną informacją z badań przedklinicznych jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynosi 4:1. Dane te mogą mieć znaczenie w kontekście stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹²

Margines bezpieczeństwa dla stosowania klinicznego

Podsumowując dane z badań przedklinicznych, należy podkreślić, że wszystkie obserwowane efekty toksyczne występowały przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję kliniczną u ludzi (od 19 do 67 razy). W przypadku najniższego poziomu, przy którym nie obserwowano efektów niepożądanych (19-krotność narażenia klinicznego dla toksyczności wątrobowej), margines bezpieczeństwa jest wystarczająco szeroki, co pozwala uznać, że sytagliptyna charakteryzuje się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa w kontekście stosowania u ludzi w dawkach terapeutycznych.¹³