Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Sytagliptyna, substancja czynna produktu leczniczego Sitagliptin Reddy, charakteryzuje się określonym profilem farmakokinetycznym, który warunkuje jej działanie terapeutyczne w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, stężenie leku w osoczu osiąga wartości szczytowe (mediana Tmax) w okresie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi) dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, natomiast maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 950 nM.²

Biodostępność bezwzględna sytagliptyny wynosi około 87%, co świadczy o dobrym wchłanianiu leku z przewodu pokarmowego. Co istotne, przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na parametry farmakokinetyczne sytagliptyny, dlatego może być ona podawana zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od niego.³

W badaniach dotyczących liniowości farmakokinetyki zaobserwowano, że osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast parametry Cmax i C24h nie wykazują ścisłej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax jest większy niż wynikałoby to z zależności proporcjonalnej, a wzrost C24h jest mniejszy niż zależny od dawki.⁴

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu sytagliptyny w dawce 100 mg osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Ten parametr wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek pozanaczyniowych. Istotną cechą dystrybucji sytagliptyny jest jej niewielkie wiązanie z białkami osocza – jedynie 38% leku wiąże się odwracalnie z białkami, co oznacza, że większość sytagliptyny występuje we krwi w postaci wolnej, farmakologicznie aktywnej.⁵

Metabolizm

Sytagliptyna charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem, co stanowi drugorzędną drogę eliminacji tego leku. Większość dawki (około 79%) wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej.⁶

W badaniach z użyciem znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny stwierdzono, że około 16% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów występujących w stężeniach śladowych, które najprawdopodobniej nie mają istotnego wpływu na działanie hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi.⁷

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Ponadto stwierdzono, że sytagliptyna nie hamuje izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, a także nie indukuje izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2, co wskazuje na niskie ryzyko interakcji farmakokinetycznych na poziomie metabolizmu.⁸

Eliminacja

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie przez nerki. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny osobom zdrowym, praktycznie cała podana dawka (100%) była wydalana w ciągu tygodnia, przy czym 87% z moczem, a 13% z kałem.⁹

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) sytagliptyny po podaniu doustnym w dawce 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min, co wskazuje na aktywne wydzielanie kanalikowe jako główny mechanizm eliminacji nerkowej.¹⁰

W procesie eliminacji nerkowej sytagliptyny uczestniczą transportery błonowe. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może pośredniczyć w wydalaniu nerkowym leku. Znaczenie kliniczne tego transportera dla farmakokinetyki sytagliptyny nie zostało ostatecznie ustalone. Ponadto sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p, która również może uczestniczyć w eliminacji nerkowej leku.¹¹

Cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny p, nie zmniejsza jednak klirensu nerkowego sytagliptyny, co sugeruje, że wpływ inhibicji tego transportera na eliminację leku jest ograniczony. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹²

W badaniach in vitro wykazano, że sytagliptyna nie hamuje transportu z udziałem OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteiny p (do 250 µM) w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. Badania kliniczne sugerują, że sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p, co potwierdzono przez niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi.¹³

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 są zasadniczo podobne, co umożliwia przewidywalne dawkowanie leku.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny. W porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz umiarkowanymi zaburzeniami (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) stwierdzono zwiększenie wartości AUC odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie. Te zmiany nie mają znaczenia klinicznego i nie wymagają dostosowania dawki.<sup data-drug="Sitagliptin Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 15

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz ciężkimi zaburzeniami (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, obserwowano znacznie większe zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu – odpowiednio około 2-krotne i 4-krotne. W tej grupie pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki leku.<sup data-drug="Sitagliptin Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. […] U pacjentów z GFR 16

Hemodializa usuwa sytagliptynę w stopniu umiarkowanym – około 13,5% leku jest eliminowane podczas 3-4 godzinnej sesji hemodializy, rozpoczętej 4 godziny po podaniu dawki.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki sytagliptyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh).^{9 punktów wg skali Child-Pugh).”>18}

Należy jednak zauważyć, że ponieważ sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie oczekuje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę leku.¹⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej z wykorzystaniem danych z badań fazy I i II stwierdzono, że wiek pacjenta nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednakże u osób w wieku 65-80 lat stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe w porównaniu do osób młodszych. Ta różnica nie jest uznawana za istotną klinicznie i nie wymaga dostosowania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku.²⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny zbadano również u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. Po podaniu dawki 100 mg wartość AUC sytagliptyny w osoczu, skorygowana względem dawki, była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Tej różnicy nie uznano za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między dawką 50 mg a 100 mg.²¹

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10. roku życia.<sup data-drug="Sitagliptin Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 22

Inne cechy charakterystyczne populacji

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę czy wskaźnik masy ciała (BMI). Łączna analiza danych dotyczących farmakokinetyki z badań fazy I oraz analiza populacyjna danych z fazy I i II wykazały, że wymienione cechy nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²³