Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma zostały dokładnie zbadane i scharakteryzowane w różnych populacjach pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów farmakokinetycznych zachodzących po podaniu sytagliptyny, ze szczególnym uwzględnieniem wpływu różnych czynników na te procesy.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, szczytowe stężenie w osoczu krwi (Tmax) osiągane jest w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, a maksymalne stężenie (Cmax) osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%.²

Istotną właściwością sytagliptyny jest brak wpływu pokarmu na jej farmakokinetykę. Przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie zmienia parametrów farmakokinetycznych, co oznacza, że Sitagliptin Polpharma może być podawany zarówno z jedzeniem, jak i niezależnie od posiłków.³

W zakresie proporcjonalności dawkowania zaobserwowano, że osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast w przypadku Cmax i C24h nie określono pełnej proporcjonalności względem dawki leku – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności od dawki, a wzrost C24h był mniejszy.⁴

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Jest to wartość znacznie przekraczająca objętość wody ustrojowej, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Cechą charakterystyczną sytagliptyny jest niski stopień wiązania z białkami osocza – jedynie 38% leku wiąże się w sposób odwracalny z białkami osocza.⁵

Metabolizm

Sytagliptyna charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem. Jest eliminowana z organizmu w przeważającej mierze w postaci niezmienionej z moczem (około 79%), co oznacza, że metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie w procesie eliminacji.⁶

W badaniach z użyciem znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([14C]sytagliptyny) wykazano, że około 16% podanej dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Zidentyfikowano łącznie sześć metabolitów, występujących jednak tylko w stężeniach śladowych. Co istotne, metabolity te prawdopodobnie nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność DPP-4 w osoczu krwi.⁷

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Co ważne, sytagliptyna nie wykazuje działania hamującego ani indukującego wobec głównych izoenzymów cytochromu P450:⁸

• Nie hamuje izoenzymów: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19, 2B6
• Nie indukuje CYP3A4 ani CYP1A2

Brak wpływu na enzymy cytochromu P450 zmniejsza ryzyko potencjalnych interakcji lekowych związanych z tym mechanizmem.⁹

Eliminacja

Sytagliptyna jest eliminowana z organizmu głównie przez nerki. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([14C]sytagliptyny) zdrowym ochotnikom, około 100% podanej dawki radioaktywnej było eliminowane w ciągu jednego tygodnia, przy czym:¹⁰

• 87% dawki wydalone zostało z moczem
• 13% dawki wydalone zostało z kałem

Końcowy okres półtrwania (t₁/₂) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min, co wskazuje na aktywne wydzielanie kanalikowe.¹¹

Sytagliptyna jest substratem dla kilku transporterów biorących udział w jej eliminacji nerkowej:¹²

• hOAT-3 (ludzki transporter anionów organicznych-3) – może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki, chociaż jego kliniczne znaczenie nie zostało jednoznacznie określone
• Glikoproteina P – sytagliptyna jest jej substratem, co może pośredniczyć w eliminacji nerkowej leku. Interesujące jest, że cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹³

W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC₅₀=160 µM) lub glikoproteina P (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym lek wykazywał niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P.¹⁴

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na dominującą rolę nerek w eliminacji sytagliptyny, zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę tego leku. Przeprowadzono niezaślepione badanie z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu.¹⁵

Wpływ zaburzeń czynności nerek na AUC sytagliptyny w porównaniu do osób zdrowych:<sup data-drug="Sitagliptin Polpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 16

Zwiększenie AUC u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych (GFR ≥45 do <60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek nie jest klinicznie znaczące, dlatego w tej grupie pacjentów nie jest wymagane dostosowanie dawki. Natomiast u pacjentów z GFR <45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny, aby uzyskać w osoczu stężenie zbliżone do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sitagliptin Polpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. […] U pacjentów z GFR 17

Sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy – około 13,5% leku zostaje usunięte w ciągu 3-4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh).^{9 punktów wg skali Child-Pugh).”>19}

Należy jednak podkreślić, że ze względu na eliminację sytagliptyny głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę tego leku.²⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych, jednak różnica ta nie jest uznawana za istotną klinicznie i nie wymaga dostosowania dawki.²¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny zbadano również u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, stosując dawki pojedyncze wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.²²

Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych, co potwierdza liniowa zależność PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku <10 lat.<sup data-drug="Sitagliptin Polpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 23

Inne czynniki

Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że płeć, rasa oraz wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na te cechy charakterystyczne pacjentów.²⁴