Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sitagliptin Polpharma

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny dostarczyły kompleksowych danych dotyczących potencjalnej toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję. Analizy te przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, z uwzględnieniem wielokrotności dawek w porównaniu do ekspozycji u ludzi.¹

Toksyczne działanie narządowe

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, jednak wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji człowieka. Warto podkreślić, że przy narażeniu 19-krotnie przewyższającym ekspozycję u ludzi nie odnotowano żadnego wpływu toksycznego na te narządy, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.²

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości w obrębie siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną. Jednak w 14-tygodniowym badaniu nie stwierdzono negatywnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnie wyższym od ekspozycji klinicznej. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

Neurotoksyczność i wpływ na mięśnie szkieletowe

W badaniach na psach, przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne, obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Do objawów tych należały: oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności oraz zgarbiona postawa.⁴

Dodatkowo, badania histologiczne wykazały zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy dawkach powodujących narażenie ustrojowe przekraczające około 23-krotnie ekspozycję u człowieka. Co istotne, nie zaobserwowano żadnych niekorzystnych zmian w tych parametrach przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną.⁵

Genotoksyczność i rakotwórczość

Przeprowadzone badania przedkliniczne nie wykazały genotoksyczności sytagliptyny. W ocenie potencjału rakotwórczego nie stwierdzono działania karcinogennego u myszy.⁶

U szczurów odnotowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby, ale jedynie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u człowieka. Wykazano korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek leku. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez obserwowanego wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne dla ludzi.⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania wpływu sytagliptyny na płodność nie wykazały niepożądanego działania u samic i samców szczurów, którym podawano lek przed kryciem i w trakcie krycia.⁸

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. Jednakże w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie ekspozycję człowieka.⁹

U królików zaobserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotność dawki stosowanej u człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹⁰

Przenikanie do mleka

Badania na szczurach wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic, przy czym wskaźnik stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1.¹¹

Podsumowanie stosunku bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa sytagliptyny, z efektami toksycznymi obserwowanymi tylko przy dawkach znacznie przekraczających maksymalną ekspozycję u ludzi, co sugeruje ograniczone ryzyko dla pacjentów stosujących produkt leczniczy Sitagliptin Polpharma w dawkach terapeutycznych.¹²