Właściwości farmakokinetyczne
Sitagliptin Adamed 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Ocena farmakokinetyki sytagliptyny pozwala na dokładne zrozumienie procesów, jakim lek podlega w organizmie. Poniższe dane przedstawiają szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych sytagliptyny w zakresie wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także różnic występujących w specyficznych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna wykazuje szybki proces wchłaniania po podaniu doustnym. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, szczytowe stężenie w osoczu krwi (mediana Tmax) osiągane jest w ciągu 1-4 godzin od momentu podania. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•h, a maksymalne stężenie (Cmax) osiąga wartość 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Co istotne z punktu widzenia klinicznego, przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę sytagliptyny, co oznacza, że produkt Sitagliptin Adamed może być podawany zarówno z jedzeniem, jak i niezależnie od posiłków.²

Warto zaznaczyć, że osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Nie stwierdzono jednak takiej samej proporcjonalności w przypadku Cmax i C24h – wzrost Cmax jest większy niż wynikałoby to z zależności dawkowej, natomiast wzrost C24h jest mniejszy niż zależny od dawki.³

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji sytagliptyny w stanie równowagi po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 100 mg u osób zdrowych wynosi około 198 litrów, co wskazuje na znaczącą dystrybucję leku do tkanek. Ważną cechą leku jest niska frakcja związana w sposób odwracalny z białkami osocza, wynosząca jedynie 38%, co może zmniejszać ryzyko interakcji na poziomie wiązania z białkami.⁴

Metabolizm

Sytagliptyna eliminowana jest głównie przez nerki w postaci niezmienionej, a jej metabolizm ma drugorzędne znaczenie w całkowitym procesie eliminacji. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w formie niezmienionej. Po podaniu doustnym znakowanej radiologicznie [14C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Badania wykazały obecność sześciu metabolitów, jednak występują one jedynie w stężeniach śladowych i nie odpowiadają za działanie hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi.⁵

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Warto odnotować, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 oraz nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co istotnie minimalizuje ryzyko potencjalnych interakcji lekowych opartych na mechanizmach enzymatycznych.⁶

Eliminacja

Po podaniu doustnym znakowanej radiologicznie [14C]sytagliptyny osobom zdrowym, około 100% podanej dawki radioaktywnej jest eliminowane w ciągu jednego tygodnia od podania, przy czym 13% wydalane jest z kałem, a 87% z moczem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny osiąga wartość około 350 ml/min.⁷

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Lek jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki, chociaż znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało jednoznacznie ustalone. Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji leku przez nerki. Istotne jest, że cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.⁸

Należy podkreślić, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Charakterystyka farmakokinetyczna w populacjach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny u osób zdrowych i pacjentów z cukrzycą typu 2 jest na ogół podobna, co upraszcza prognozowanie zachowania leku w organizmie u pacjentów diabetologicznych.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania dotyczące wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny. W niezaślepionym badaniu z użyciem dawki jednorazowej oceniano farmakokinetykę zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych. Dodatkowo przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej, aby ocenić wpływ zaburzeń czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Wyniki badań wskazały na zależne od stopnia niewydolności nerek zwiększenie ekspozycji na sytagliptynę:

• W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,2-krotnie w porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej.<sup data-drug="Sitagliptin Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 12
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) zaobserwowano około 1,6-krotne zwiększenie AUC. Ponieważ zwiększenie ekspozycji w obu tych grupach nie jest klinicznie znaczące, nie ma konieczności dostosowywania dawki u tych pacjentów.<sup data-drug="Sitagliptin Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 13
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) zaobserwowano około 2-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny.<sup data-drug="Sitagliptin Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 14
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, stwierdzono około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu.<sup data-drug="Sitagliptin Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 15

Warto zaznaczyć, że sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym podczas hemodializy – około 13,5% leku jest eliminowane w ciągu 3-4 godzin zabiegu, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki. W związku z istotnym wpływem funkcji nerek na farmakokinetykę leku, u pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny, aby uzyskać w osoczu stężenie zbliżone do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sitagliptin Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR 16

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę tego leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>17}

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Analiza farmakokinetyki w populacji przeprowadzona z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań wykazała, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Zaobserwowano jedynie, że u osób starszych stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było nieznacznie (o około 19%) wyższe niż u osób młodszych.¹⁸

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badania farmakokinetyki sytagliptyny u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, podając dawki pojedyncze wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnica ta nie jest uznawana za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę wyniki uzyskane u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono dotychczas badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Sitagliptin Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sitagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sitagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku 19

Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów

Dostosowywanie dawki sytagliptyny nie jest konieczne ze względu na płeć, rasę czy wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁰