Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sitagliptin Adamed 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sitagliptin Adamed

Dane przedkliniczne dotyczące sytagliptyny zostały uzyskane w licznych badaniach przeprowadzonych na różnych modelach zwierzęcych, w tym gryzoniach, psach i królikach. Badania te dostarczyły kompleksowych informacji na temat potencjalnej toksyczności narządowej, wpływu na reprodukcję oraz potencjału genotoksycznego i rakotwórczego leku.¹

Toksyczność narządowa u zwierząt laboratoryjnych

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia terapeutycznego u człowieka. Co istotne, przy 19-krotnym przekroczeniu ekspozycji ludzkiej nie odnotowano żadnych negatywnych skutków, co wskazuje na istnienie znacznego marginesu bezpieczeństwa.²

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości w obrębie siekaczy przy ekspozycji przekraczającej 67-krotnie narażenie kliniczne u człowieka. Jednakże w 14-tygodniowym badaniu na tym samym gatunku nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy 58-krotnym przekroczeniu narażenia terapeutycznego. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

W badaniach na psach przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej dawki kliniczne zaobserwowano przemijające objawy neurotoksyczności, które obejmowały:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Wzmożone ślinienie
• Pieniste wymioty
• Ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie mięśniowe
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbioną postawę ciała

Objawy te sugerowały toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Dodatkowo w badaniach histopatologicznych wykazano zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym do niewielkiego przy narażeniu przekraczającym 23-krotnie ekspozycję ludzką. Co istotne, przy 6-krotnym przekroczeniu dawki klinicznej nie zaobserwowano żadnych z powyższych efektów, co świadczy o szerokiej granicy bezpieczeństwa.⁴

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych nie stwierdzono potencjału genotoksycznego sytagliptyny. Jest to istotna obserwacja w kontekście bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.⁵

Badania potencjału rakotwórczego wykazały brak działania karcynogennego u myszy. Natomiast u szczurów przy ekspozycji 58-krotnie przekraczającej narażenie człowieka zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby. Wykazano korelację pomiędzy hepatotoksycznością a występowaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość guzów wątroby stanowiła prawdopodobnie zjawisko wtórne do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek leku. Biorąc pod uwagę fakt, że poziom dawkowania, przy którym nie obserwowano żadnych efektów, stanowił 19-krotność narażenia klinicznego, obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne ryzyko dla ludzi.⁶

Toksyczność reprodukcyjna i wpływ na rozwój

Badania przedkliniczne oceniające wpływ na reprodukcję wykazały brak niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów przy podawaniu sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. Również w badaniu rozwoju przed-/pourodzeniowego u szczurów nie zaobserwowano negatywnych efektów.⁷

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój płodu u szczurów zaobserwowano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie ekspozycję u człowieka.⁸

U królików stwierdzono toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji na sytagliptynę przekraczającej 29-krotnie dawkę terapeutyczną dla człowieka. Mając na uwadze szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.⁹

Wykazano, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1. Ta obserwacja może mieć znaczenie przy rozważaniu stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹⁰