Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Symwastatyna, jako inhibitor reduktazy HMG-CoA, może wchodzić w liczne interakcje lekowe poprzez różne mechanizmy. Produkty lecznicze lub ziołowe, które hamują enzymy (np. CYP3A4) i/lub szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu, prowadząc do zwiększonego ryzyka miopatii i/lub rabdomiolizy¹.

Przed jednoczesnym zastosowaniem jakiegokolwiek produktu leczniczego z symwastatyną należy zapoznać się z informacją o potencjalnych interakcjach oraz możliwości konieczności dostosowania dawki i schematu leczenia².

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje z produktami obniżającymi stężenie lipidów mogą zwiększać ryzyko miopatii, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania z fibratami. Interakcja z gemfibrozylem dodatkowo zwiększa stężenie symwastatyny w osoczu krwi³. W przypadku stosowania symwastatyny z fenofibratem, ryzyko miopatii nie jest większe niż łączne ryzyko stosowania każdego z tych produktów osobno⁴.

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę)⁵.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych preparatów na symwastatynę

Inhibitory CYP3A4: Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów tego enzymu znacząco zwiększa stężenie symwastatyny w osoczu, co może prowadzić do miopatii i rabdomiolizy⁶. Podanie itrakonazolu powoduje ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, a telitromycyna – 11-krotnie większe narażenie⁷.

Flukonazol: Zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu⁸.

Cyklosporyna: Podwyższa ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy poprzez zwiększenie AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częściowo na skutek hamowania CYP3A4 i/lub OATP1B1⁹.

Danazol: Zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania z symwastatyną¹⁰.

Gemfibrozyl: Zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku zahamowania szlaku glukuronidowego i/lub OATP1B1¹¹.

Kwas fusydowy: Może zwiększać ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny, farmakokinetyczny lub oba) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy, także śmiertelnych, u pacjentów leczonych takim skojarzeniem¹².

Amiodaron: Zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy. W badaniu klinicznym miopatię obserwowano u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron¹³.

Antagoniści kanału wapniowego:

• Werapamil: Zwiększa 2,3-krotnie narażenie na kwas symwastatyny, poprzez hamowanie CYP3A4¹⁴.
• Diltiazem: Zwiększa 2,7-krotnie narażenie na kwas symwastatyny, przypuszczalnie poprzez hamowanie CYP3A4¹⁵.
• Amlodypina: Prowadzi do 1,6-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatyny¹⁶.

Lomitapid: Może zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy¹⁷.

Inhibitory białka transportowego OATP1B1: Kwas symwastatyny jest substratem tego białka transportowego. Jednoczesne podawanie inhibitorów OATP1B1 może prowadzić do podwyższonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka miopatii¹⁸.

Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP): Inhibitory BCRP, w tym produkty zawierające elbaswir lub grazoprewir, mogą prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii¹⁹.

Niacyna (kwas nikotynowy): W dawkach ≥ 1 g/dobę może powodować miopatię/rabdomiolizę. W badaniu farmakokinetyki, podanie niacyny o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2 g z symwastatyną 20 mg spowodowało nieznaczny wzrost wartości AUC symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz Cmax kwasu symwastatyny²⁰.

Tikagrelor: Zwiększa wartość Cmax symwastatyny o 81% i wartości AUC o 56% oraz zwiększa wartość Cmax kwasu symwastatyny o 64% i wartości AUC o 52%, przy czym w poszczególnych przypadkach odnotowano wzrost równy 2- do 3-krotnemu²¹. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu²².

Sok grejpfrutowy: Hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr dziennie) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje 1,9-krotne zwiększenie narażenia²³.

Kolchicyna: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny²⁴.

Daptomycyna: Inhibitory reduktazy HMG-CoA, w tym symwastatyna, mogą zwiększać ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania z daptomycyną²⁵.

Ryfampicyna: Jako induktor P450 3A4, może zmniejszać skuteczność leczenia symwastatyną. W badaniu farmakokinetyki u zdrowych ochotników stwierdzono zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) stężeń osoczowych kwasu symwastatyny o 93% przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny²⁶.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4, dlatego nie wpływa na stężenie w osoczu innych substancji metabolizowanych przez ten enzym²⁷.

Doustne leki przeciwzakrzepowe: Symwastatyna w dawce 20-40 mg na dobę może umiarkowanie nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny. W badaniach klinicznych czas protrombinowy (INR) zwiększył się z 1,7 do 1,8 u zdrowych ochotników oraz z 2,6 do 3,4 u pacjentów z hipercholesterolemią²⁸. U pacjentów przyjmujących pochodne kumaryny należy ocenić czas protrombinowy przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną, a następnie odpowiednio często w początkowym okresie terapii. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego, można go oceniać z częstością zalecaną standardowo przy terapii pochodnymi kumaryny²⁹.

Interakcje symwastatyny z alkoholem

Bezpośrednich badań interakcji między symwastatyną a alkoholem jest niewiele, jednak istnieją potencjalne ryzyka związane z ich jednoczesnym stosowaniem. Zarówno symwastatyna, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co może prowadzić do zwiększonego obciążenia tego narządu podczas ich jednoczesnego stosowania³⁰.

Alkohol może teoretycznie nasilać działania niepożądane symwastatyny, szczególnie w kontekście hepatotoksyczności. U pacjentów z istniejącymi chorobami wątroby, jednoczesne spożywanie alkoholu i przyjmowanie symwastatyny może potencjalnie zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby³¹.

Pacjenci przyjmujący symwastatynę powinni unikać nadmiernego spożycia alkoholu i zachować umiar w jego konsumpcji. W przypadku regularnego spożywania alkoholu należy poinformować o tym lekarza, który może zalecić częstsze monitorowanie prób wątrobowych³².

Tabela interakcji symwastatyny z innymi substancjami