Właściwości farmakodynamiczne symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej: Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A, klasyfikowanej kodem ATC: C10A A01. Jest to substancja stosowana w leczeniu hiperlipidemii oraz w profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych. ¹

Mechanizm działania

Symwastatyna jest podawana doustnie w postaci nieaktywnego laktonu, który po dotarciu do wątroby podlega hydrolizie do aktywnej formy – odpowiedniego beta-hydroksykwasu. Ta aktywna forma działa jako inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), enzymu katalizującego przemianę HMG-CoA w mewalonian. Jest to kluczowy, wczesny etap w szlaku biosyntezy cholesterolu, którego zahamowanie prowadzi do zmniejszenia syntezy tego lipidu. ²

Działanie symwastatyny prowadzi do zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL (LDL-C) w surowicy krwi, zarówno w przypadkach podwyższonego, jak i prawidłowego stężenia. Mechanizm tego działania jest wielokierunkowy i obejmuje:

• Zmniejszenie stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) – lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości, które są prekursorami LDL
• Indukcję receptorów LDL o wysokim powinowactwie, co prowadzi do zwiększonego katabolizmu cząsteczek LDL-C
• Zmniejszenie wytwarzania cząsteczek LDL-C
• Znaczne obniżenie stężenia apolipoproteiny B

Dodatkowo, symwastatyna wywiera korzystny wpływ na inne parametry lipidowe, powodując umiarkowany wzrost stężenia cholesterolu HDL (HDL-C) oraz zmniejszenie stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. W wyniku tych złożonych działań dochodzi do poprawy istotnych wskaźników aterogenności: obniżenia stosunku cholesterolu całkowitego do HDL-C oraz stosunku LDL-C do HDL-C. ³

Skuteczność kliniczna – badanie HPS

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny zostały potwierdzone w szeregu dużych, randomizowanych badań klinicznych. Jednym z najważniejszych było badanie HPS (Heart Protection Study), które objęło 20 536 pacjentów w wieku od 40 do 80 lat. Uczestnikami byli pacjenci z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, zarówno z hiperlipidemią, jak i bez niej. W badaniu tym 10 269 pacjentów otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg na dobę, a 10 267 pacjentów placebo przez średnio 5 lat. ⁴

Warto podkreślić, że na początku badania stężenia LDL-C u uczestników były zróżnicowane:

• U 6793 pacjentów (33%) stężenie LDL-C wynosiło poniżej 116 mg/dl
• U 5063 pacjentów (25%) stężenie mieściło się w przedziale 116-135 mg/dl
• U 8680 pacjentów (42%) stężenie przekraczało 135 mg/dl

⁵

Wyniki badania HPS wykazały, że leczenie symwastatyną w dawce 40 mg na dobę w porównaniu z placebo wiązało się z:

• Istotnym zmniejszeniem ryzyka śmierci z wszystkich przyczyn o 1,8% (12,9% vs 14,7%; p = 0,0003)
• Zmniejszeniem ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%; p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,2%)
• Zmniejszeniem ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zawał serca nieprowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001)
• Zmniejszeniem potrzeby wykonania procedur rewaskularyzacji naczyń wieńcowych o 30% (p < 0,0001)
• Zmniejszeniem konieczności rewaskularyzacji naczyń obwodowych i naczyń innych niż wieńcowe o 16% (p = 0,006)
• Zmniejszeniem ryzyka wystąpienia udaru mózgu o 25% (p < 0,0001), w tym udaru niedokrwiennego o 30% (p < 0,0001)

Szczególnie istotne efekty zaobserwowano w podgrupie pacjentów z cukrzycą, u których symwastatyna zmniejszała o 21% (p = 0,0293) ryzyko powikłań makronaczyniowych, konieczność rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacji kończyn oraz częstość występowania owrzodzeń nóg. ⁶

Co istotne, korzystny efekt terapeutyczny symwastatyny był podobny we wszystkich podgrupach pacjentów, niezależnie od:

• Występowania choroby wieńcowej (lub jej braku przy obecności schorzeń naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych)
• Płci
• Wieku (poniżej lub powyżej 70 lat)
• Obecności nadciśnienia tętniczego
• Wyjściowego stężenia LDL-C (w tym u pacjentów ze stężeniem LDL-C < 3,0 mmol/l)

⁷

Skuteczność kliniczna – badanie 4S

Kolejnym znaczącym badaniem oceniającym skuteczność symwastatyny było badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), które objęło 4444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych i stężeniem całkowitego cholesterolu w zakresie 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). Było to wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo. Pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale mięśnia sercowego otrzymywali leczenie dietetyczne, standardowe leki kardiologiczne oraz symwastatynę w dawce 20-40 mg na dobę (n = 2221) albo placebo (n = 2223) przez średnio 5,4 lat. ⁸

Wyniki badania 4S wykazały, że leczenie symwastatyną w porównaniu z placebo wiązało się z:

• Zmniejszeniem ryzyka zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Zmniejszeniem ryzyka śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszeniem ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym zawałem serca niepowodującym śmierci) o 34%
• Zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zakończonych śmiercią i niepowodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia) o 28%

Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania zgonów niespowodowanych chorobami serca i naczyń między grupami. ⁹

Badanie SEARCH – porównanie różnych dawek symwastatyny

W badaniu SEARCH (Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) porównano skuteczność symwastatyny w dawce 80 mg z dawką 20 mg w zapobieganiu poważnym zdarzeniom naczyniowym (MVE) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Mediana czasu obserwacji wynosiła 6,7 roku. ¹⁰

W badaniu tym poważne zdarzenia naczyniowe (MVE) zdefiniowano jako:

• Choroba wieńcowa zakończona zgonem
• Zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego
• Procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych
• Udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez
• Procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych

Wyniki badania SEARCH nie wykazały istotnej różnicy w częstości występowania poważnych zdarzeń naczyniowych między grupami przyjmującymi różne dawki symwastatyny:

Względne ryzyko (RR) wyniosło 0,94 (95% przedział ufności [CI]: 0,88 do 1,01). Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C między grupami wynosiła 0,35 ± 0,01 mmol/l. ¹¹

Bezpieczeństwo stosowania

Profil bezpieczeństwa był zbliżony w obu grupach badania SEARCH, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wyniosła około 1,0% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z 0,02% w grupie leczonej dawką 20 mg. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, a częstość występowania tego powikłania w każdym kolejnym roku wynosiła około 0,1%. ¹²

Miopatia jest istotnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem statyn, w tym symwastatyny, szczególnie w wyższych dawkach. Objawia się ona bólem, tkliwością lub osłabieniem mięśni, którym towarzyszy podwyższone stężenie kinazy kreatynowej (CK) we krwi. W skrajnych przypadkach może prowadzić do rabdomiolizy – ciężkiego uszkodzenia mięśni, które może skutkować niewydolnością nerek.