Interakcje leku
Sildenafil Zentiva 20 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Charakterystyka interakcji farmakologicznych syldenafilu opiera się na licznych badaniach in vitro oraz in vivo, które dostarczają istotnych informacji klinicznych dla personelu medycznego. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę potencjalnych interakcji tego leku z innymi substancjami oraz ich znaczenie kliniczne.¹

Metabolizm syldenafilu i jego implikacje kliniczne

Syldenafil podlega metabolizmowi głównie poprzez układ enzymatyczny cytochromu P450, gdzie główną rolę odgrywa izoenzym CYP3A4, a poboczną CYP2C9. To sprawia, że substancje będące inhibitorami lub induktorami tych izoenzymów mogą w istotny sposób modyfikować farmakokinetykę syldenafilu. Inhibitory wymienionych enzymów mogą zmniejszać jego klirens, podczas gdy induktory mogą przyśpieszać eliminację leku z organizmu.²

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) wykazały, że jednoczesne stosowanie substratów CYP3A4, a szczególnie kombinacji tych substratów z β-adrenolitykami, prowadzi do zmniejszenia klirensu syldenafilu i/lub zwiększenia jego biodostępności po podaniu doustnym. Ekspozycja na syldenafil u pacjentów otrzymujących substraty CYP3A4 była o 43% większa, natomiast u pacjentów przyjmujących jednocześnie substraty CYP3A4 i β-adrenolityki – aż o 66% większa w porównaniu do pacjentów niestosujących tych leków.³

Wpływ syldenafilu na metabolizm innych leków

Badania in vitro pokazują, że syldenafil jest stosunkowo słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450, w tym 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 >150 μM). Wyniki te sugerują niewielkie ryzyko klinicznie istotnych interakcji z lekami metabolizowanymi przez te izoenzymy.^{150 μM) cytochromu P450. Nie ma danych dotyczących interakcji pomiędzy syldenafilem i niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina i dypirydamol.”>4}

Co istotne, nie obserwowano znaczących interakcji przy jednoczesnym stosowaniu syldenafilu (50 mg) z tolbutamidem (250 mg) lub warfaryną (40 mg), które są metabolizowane przez CYP2C9. Podobnie syldenafil nie wykazywał istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję atorwastatyny (wzrost AUC tylko o 11%), co sugeruje brak istotnego wpływu na CYP3A4.⁵

Szczegółowa charakterystyka interakcji syldenafilu z wybranymi grupami leków

Interakcje z lekami przeciwnadciśnieniowymi

Jednoczesne stosowanie syldenafilu z amlodypiną u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym powoduje dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego w pozycji leżącej o około 8 mmHg oraz ciśnienia rozkurczowego o około 7 mmHg. Wartości te są porównywalne do obserwowanych przy podawaniu syldenafilu jako jedynego leku zdrowym ochotnikom.⁶

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym podawaniu syldenafilu i α-adrenolityków. W trzech specjalistycznych badaniach interakcji lekowych, gdzie doksazosyna (4 mg i 8 mg) i syldenafil (25 mg, 50 mg lub 100 mg) były jednocześnie podawane pacjentom z łagodnym rozrostem stercza (BPH), zaobserwowano dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi. W pozycji leżącej średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego wyniosło odpowiednio 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg, natomiast w pozycji stojącej 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg.⁷

Rzadko obserwowano objawy niedociśnienia ortostatycznego (zawroty głowy i uczucie pustki w głowie) u pacjentów, których stan ustabilizował się podczas terapii doksazosyną. Co istotne, nie odnotowano przypadków omdleń. Niemniej jednak, jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom stosującym α-adrenolityki może prowadzić do objawowego obniżenia ciśnienia u osób podatnych.⁸

Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu przez pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stosujących sakubitryl z walsartanem w stanie stabilnego wysycenia związane jest z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi niż w przypadku monoterapii sakubitrylem z walsartanem. Z tego powodu zaleca się szczególną ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia syldenafilem u takich pacjentów.⁹

Interakcje z silnymi inhibitorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rytonawiru, silnego inhibitora proteazy HIV i potężnego inhibitora cytochromu P450, w stanie równowagi stężeń (500 mg dwa razy na dobę) z syldenafilem (100 mg dawka pojedyncza) powoduje bardzo znaczący wzrost ekspozycji na syldenafil – 4-krotny (o 300%) wzrost Cmax i 11-krotny (o 1000%) wzrost AUC. Po 24 godzinach stężenie syldenafilu w osoczu nadal wynosiło około 200 ng/ml, w porównaniu do 5 ng/ml przy monoterapii syldenafilem.¹⁰ Na podstawie tych wyników, jednoczesne stosowanie syldenafilu i rytonawiru jest przeciwwskazane u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym.

W przypadku sakwinawiru, inhibitora proteazy HIV i inhibitora CYP3A4, jego jednoczesne stosowanie w stanie równowagi stężeń (1200 mg trzy razy na dobę) z syldenafilem (100 mg dawka pojedyncza) powoduje zwiększenie Cmax syldenafilu o 140% i AUC o 210%. Należy podkreślić, że syldenafil nie wpływa na farmakokinetykę sakwinawiru.¹¹

Należy spodziewać się, że inhibitory CYP3A4 o największej sile działania, takie jak ketokonazol i itrakonazol, będą wykazywać efekt podobny do rytonawiru. Inne silne inhibitory CYP3A4, jak klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon, będą prawdopodobnie wywoływać efekt pośredni, mieszczący się między działaniem rytonawiru a inhibitorów takich jak sakwinawir czy erytromycyna – szacuje się, że mogą powodować około siedmiokrotny wzrost ekspozycji na syldenafil.¹²

Interakcje z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4

Podanie pojedynczej dawki syldenafilu 100 mg z erytromycyną, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, w stanie równowagi stężeń (500 mg dwa razy na dobę przez 5 dni) prowadziło do wzrostu układowej ekspozycji na syldenafil (AUC) o 182%.¹³

U zdrowych ochotników płci męskiej nie obserwowano wpływu azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, stopień eliminacji, ani okres półtrwania syldenafilu i jego głównego krążącego metabolitu.¹⁴ W tym przypadku dostosowanie dawki nie jest wymagane.

Cymetydyna (800 mg), niespecyficzny inhibitor cytochromu P450 i inhibitor CYP3A4, podawana ze syldenafilem (50 mg) zdrowym ochotnikom powodowała wzrost stężenia syldenafilu w osoczu o 56%. Dostosowanie dawki nie jest konieczne.¹⁵

Sok grejpfrutowy, będący słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelita, może powodować niewielki wzrost stężenia syldenafilu w osoczu. Chociaż dostosowanie dawki nie jest wymagane, nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu z sokiem grejpfrutowym.¹⁶

Interakcje z induktorami CYP3A4

Induktory CYP3A4 wykazują istotny wpływ na farmakokinetykę syldenafilu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, co potwierdzono w badaniach in vivo z bozentanem. Jednoczesne stosowanie przez zdrowych ochotników bozentanu (umiarkowanego induktora CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19) w dawce 125 mg dwa razy na dobę oraz syldenafilu w dawce 80 mg trzy razy na dobę przez 6 dni prowadziło do zmniejszenia AUC syldenafilu o 63%.¹⁷

Dane z analizy farmakokinetycznej populacji dorosłych pacjentów z PAH, uczestniczących w 12-tygodniowym badaniu oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo syldenafilu (20 mg trzy razy na dobę) w połączeniu ze stałą dawką bozentanu (62,5-125 mg dwa razy na dobę), wykazały spadek ekspozycji na syldenafil podobny do obserwowanego u zdrowych ochotników.¹⁸

Warto zauważyć, że jednoczesne stosowanie syldenafilu (80 mg trzy razy na dobę) z bozentanem (125 mg dwa razy na dobę) u zdrowych ochotników powodowało zwiększenie AUC bozentanu o 50%. Z kolei dane z analizy farmakokinetycznej populacji dorosłych pacjentów z PAH, którym podawano bozentan (62,5-125 mg dwa razy na dobę) jako terapię podstawową wraz z syldenafilem (20 mg trzy razy na dobę), wykazały mniejszy wzrost (20%) AUC bozentanu niż obserwowany u zdrowych ochotników.¹⁹

Skuteczność syldenafilu powinna być ściśle monitorowana u pacjentów przyjmujących jednocześnie silne induktory CYP3A4, takie jak karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) czy ryfampicyna.²⁰

Interakcje z azotanami i donorami tlenku azotu

Syldenafil znacząco wzmaga hipotensyjne działanie azotanów ze względu na jego wpływ na szlak tlenek azotu/cGMP. Z tego powodu jednoczesne stosowanie syldenafilu z substratami tlenku azotu i azotanami w jakiejkolwiek postaci jest bezwzględnie przeciwwskazane.²¹

Nikorandyl, który stanowi połączenie produktu leczniczego aktywującego kanał potasowy i azotanu, również może wchodzić w poważne interakcje z syldenafilem ze względu na zawartość azotanu. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane.²²

Interakcje z riocyguatem

Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 (w tym syldenafilu) z riocyguatem. W badanej populacji nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia, a jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5 jest przeciwwskazane.²³

Interakcje syldenafilu z alkoholem

Badania prowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że syldenafil w dawce 50 mg nie wzmaga hipotensyjnego działania alkoholu przy średnich maksymalnych stężeniach alkoholu we krwi wynoszących 80 mg/dl.²⁴ Jednak należy pamiętać, że alkohol sam w sobie może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego, a jego łączenie z syldenafilem może teoretycznie nasilać ten efekt, szczególnie u pacjentów z istniejącym nadciśnieniem tętniczym lub przyjmujących leki obniżające ciśnienie.

Spożywanie dużych ilości alkoholu podczas terapii syldenafilem nie jest zalecane, gdyż może to zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z obniżeniem ciśnienia tętniczego, takich jak zawroty głowy, omdlenia czy zaburzenia widzenia. Ponadto, alkohol może osłabiać zdolność organizmu do odpowiedzi na spadek ciśnienia, co może być szczególnie niebezpieczne u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Pacjenci powinni być poinformowani o potencjalnych skutkach jednoczesnego stosowania syldenafilu i alkoholu oraz o konieczności zachowania ostrożności, zwłaszcza podczas inicjacji leczenia lub zmiany dawkowania.

Inne interakcje

Syldenafil nie wykazuje istotnego wpływu na czas krwawienia związany z podawaniem kwasu acetylosalicylowego (150 mg).²⁵

Jednorazowa dawka produktów leczniczych zobojętniających kwas solny (wodorotlenek magnezu i/lub wodorotlenek glinu) nie wpływa na biodostępność syldenafilu.²⁶

Syldenafil nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na stężenia w osoczu doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol (30 μg) i lewonorgestrel (150 μg).²⁷ Podobnie, jednoczesne stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych nie wpływa na farmakokinetykę syldenafilu.²⁸

Tabela interakcji syldenafilu z innymi produktami leczniczymi

Badania interakcji u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.²⁹ Brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa i charakterystyki interakcji lekowych syldenafilu u pacjentów pediatrycznych, co stanowi ważną informację dla klinicystów planujących terapię w tej grupie wiekowej i wymaga zachowania szczególnej ostrożności przy koordynowaniu leczenia wieloma lekami.