Właściwości farmakokinetyczne syldenafilu

Produkt leczniczy Sildenafil Zentiva, zawierający 20 mg syldenafilu w postaci cytrynianu, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów, jakim podlega substancja czynna po podaniu do organizmu.¹

Wchłanianie syldenafilu

Syldenafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenia w surowicy (Cmax) przy podaniu na czczo osiągane są w czasie 30-120 minut (średnio 60 minut) od momentu przyjęcia leku. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi średnio 41%, przy czym obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą w zakresie 25-63%.²

W przypadku dawek w zakresie 20-40 mg podawanych trzy razy na dobę obserwuje się proporcjonalny wzrost wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) i Cmax syldenafilu względem zastosowanej dawki. Jednak przy dawce 80 mg trzy razy na dobę, stężenia produktu leczniczego w osoczu zwiększają się szybciej niż wynikałoby to z modelu proporcjonalnego do dawki. U pacjentów z nadciśnieniem płucnym biodostępność syldenafilu po podaniu doustnym 80 mg trzy razy na dobę była średnio o 43% większa (90% CI: 27%-60%) w porównaniu do mniejszych dawek.³

Przyjmowanie syldenafilu podczas posiłku wpływa na parametry farmakokinetyczne leku, powodując spowolnienie absorpcji. Obserwuje się wówczas średnie opóźnienie Tmax o 60 minut oraz średnie zmniejszenie Cmax o 29%. Co istotne, całkowity zakres wchłaniania mierzony parametrem AUC nie zmienia się znacząco (zmniejszenie jedynie o 11%).⁴

Dystrybucja syldenafilu w organizmie

Syldenafil charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss), wynoszącą średnio 105 l, co świadczy o znacznym przenikaniu produktu leczniczego do tkanek. Po zastosowaniu dawki 20 mg trzy razy na dobę, średnie maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi około 113 ng/ml.⁵

Zarówno syldenafil, jak i jego główny metabolit – N-demetylo metabolit – wykazują znaczne powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w około 96%. Istotne jest, że stopień wiązania z białkami nie zależy od całkowitych stężeń produktu leczniczego w osoczu.⁶

Metabolizm syldenafilu

Syldenafil podlega intensywnym procesom biotransformacji w wątrobie, gdzie jest metabolizowany głównie przez układ enzymów mikrosomalnych cytochromu P450. Najważniejszą rolę odgrywa izoenzym CYP3A4, a w mniejszym stopniu CYP2C9. Główny metabolit syldenafilu powstaje w wyniku procesu N-demetylacji.⁷

N-demetylo metabolit syldenafilu wykazuje podobną selektywność w stosunku do fosfodiesteraz jak związek macierzysty. Jego aktywność biologiczna w stosunku do PDE5 określona w badaniach in vitro stanowi około 50% siły działania syldenafilu. Metabolit ten podlega dalszym przemianom w organizmie, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny.⁸

U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym stężenia N-demetylo metabolitu w osoczu wynoszą około 72% stężeń syldenafilu podawanego w dawce 20 mg trzy razy na dobę, co odpowiada 36% działania farmakologicznego syldenafilu. Wpływ tych danych na skuteczność produktu leczniczego nie został jednoznacznie określony.⁹

Eliminacja syldenafilu

Całkowity klirens syldenafilu wynosi 41 l/godz., co przekłada się na okres półtrwania w zakresie 3-5 godzin. Syldenafil jest wydalany z organizmu głównie w postaci metabolitów, zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym. Dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (około 80% dawki doustnej), natomiast w mniejszym stopniu syldenafil i jego metabolity są wydalane z moczem (około 13% dawki doustnej).¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w wieku 65 lat lub powyżej obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce syldenafilu. Badania u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały zmniejszony klirens syldenafilu, co skutkuje zwiększonym stężeniem leku i jego aktywnego N-demetylo metabolitu w osoczu o około 90% w porównaniu do osób młodszych (18-45 lat). Ze względu na zmiany w stopniu wiązania z białkami osocza związane z wiekiem, stężenie wolnego syldenafilu w osoczu zwiększyło się średnio o 40%.¹¹

Pacjenci z niewydolnością nerek

Stopień zaburzenia czynności nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę syldenafilu. U pacjentów z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) parametry farmakokinetyczne syldenafilu po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg pozostawały niezmienione.¹²

Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) obserwowano znaczące zmiany w farmakokinetyce syldenafilu:

• Zmniejszenie klirensu syldenafilu
• Wzrost AUC o 100% w porównaniu do osób bez niewydolności nerek
• Wzrost Cmax o 88% w porównaniu do osób bez niewydolności nerek

Ponadto, u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek stwierdzono istotne zwiększenie wartości parametrów farmakokinetycznych N-demetylo metabolitu, gdzie AUC wzrosło o 200%, a Cmax o 79% w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek.¹³

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Zaburzenia czynności wątroby wpływają znacząco na farmakokinetykę syldenafilu. U pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby (wg klasyfikacji Child-Pugh klasa A i B) obserwowano:

• Zmniejszenie klirensu syldenafilu
• Wzrost AUC o 85% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby
• Wzrost Cmax o 47% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby

Dodatkowo, parametry farmakokinetyczne N-demetylo metabolitu były istotnie zmienione u pacjentów z marskością wątroby, gdzie wartości AUC wzrosły o 154%, a Cmax o 87% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.¹⁴

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetyki syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Pacjenci z tętniczym nadciśnieniem płucnym

U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym farmakokinetyka syldenafilu wykazuje pewne odmienności w porównaniu do zdrowych ochotników. Średnie stężenia w stanie stacjonarnym są o 20-50% wyższe niż u zdrowych ochotników w całym zakresie dawek 20-80 mg podawanych trzy razy na dobę. Obserwuje się również dwukrotnie wyższe stężenia minimalne w porównaniu ze zdrowymi osobami. Te wyniki wskazują na niższy klirens i/lub większą biodostępność po podaniu doustnym syldenafilu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.¹⁶

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Analizy profilu farmakokinetycznego syldenafilu przeprowadzone u pacjentów pediatrycznych uczestniczących w badaniach klinicznych wykazały, że masa ciała jest istotnym czynnikiem predykcyjnym ekspozycji na produkt leczniczy u dzieci. Okres półtrwania syldenafilu w osoczu u dzieci oszacowano na poziomie od 4,2 do 4,4 godziny w przypadku pacjentów o masie ciała wynoszącej od 10 do 70 kg, bez odnotowania znaczących klinicznie różnic.¹⁷

Wartości maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) po podaniu doustnym syldenafilu zależą od masy ciała pacjenta pediatrycznego i wynoszą:

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosi w przybliżeniu 1 godzinę i jest niemal niezależny od masy ciała pacjenta pediatrycznego.¹⁸