Właściwości farmakodynamiczne syldenafilu

Syldenafil należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych, stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE03). W kontekście tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) lek wykazuje istotne działanie terapeutyczne poprzez specyficzny mechanizm działania na naczynia płucne.¹

Mechanizm działania

Syldenafil działa jako silny selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP). Enzym ten występuje zarówno w ciałach jamistych prącia, jak i w krążeniu płucnym. Poprzez hamowanie PDE5, syldenafil zwiększa stężenie cGMP w komórkach mięśni gładkich ścian naczyń płucnych, co wywołuje ich rozkurcz. U pacjentów z nadciśnieniem płucnym mechanizm ten prowadzi do rozszerzenia naczyń płucnych, a w mniejszym stopniu również do rozszerzenia naczyń w krążeniu ogólnym.²

Selektywność względem innych fosfodiesteraz

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność syldenafilu względem PDE5 w porównaniu z innymi izoenzymami fosfodiesterazy:

• Działa 10-krotnie bardziej selektywnie na PDE5 niż na PDE6 (izoenzym uczestniczący w przekazywaniu bodźców świetlnych przez siatkówkę oka)³
• Wykazuje 80-krotnie większą selektywność względem PDE1⁴
• Cechuje się ponad 700-krotnie większą selektywnością względem PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11⁵
• Szczególnie istotna jest ponad 4000-krotnie większa selektywność względem PDE3 (izoenzym wpływający na kurczliwość mięśnia sercowego)⁶

Wpływ na parametry hemodynamiczne

Syldenafil wykazuje następujący wpływ na parametry hemodynamiczne:

• Ciśnienie tętnicze krwi:
  • Wywołuje niewielkie i przemijające obniżenie ciśnienia krwi, które w większości przypadków nie ma istotnego znaczenia klinicznego⁷
  • Przy długotrwałym podawaniu dawki 80 mg trzy razy na dobę pacjentom z nadciśnieniem tętniczym obserwowano średnie obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o odpowiednio 9,4 mmHg i 9,1 mmHg⁸
  • U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym przyjmujących 80 mg trzy razy na dobę obserwowany wpływ na ciśnienie systemowe był mniejszy (zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o 2 mmHg)⁹
  • Po podaniu zalecanej dawki 20 mg trzy razy na dobę nie obserwowano obniżenia wartości ciśnienia skurczowego ani rozkurczowego¹⁰
• Zapis EKG:
  • Jednorazowe dawki do 100 mg nie powodowały klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG u zdrowych ochotników¹¹
  • Długotrwałe stosowanie dawki 80 mg trzy razy na dobę u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym również nie powodowało istotnych zmian w zapisie EKG¹²
• Hemodynamika u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca:
  • W badaniu na 14 pacjentach z ciężką chorobą niedokrwienną serca (>70% zwężenie co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu obserwowano:
  • Obniżenie średniego spoczynkowego ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o odpowiednio 7% i 6%^{70% zwężenie co najmniej jednej tętnicy wieńcowej), średnie spoczynkowe ciśnienie skurczowe i rozkurczowe obniżyło się o odpowiednio 7% i 6% względem punktu wyjściowego.”>13}
  • Obniżenie średniego skurczowego ciśnienia w tętnicy płucnej o 9%¹⁴
  • Brak wpływu na pojemność minutową serca i brak zaburzeń przepływu krwi przez zwężoną tętnicę¹⁵

Wpływ na rozróżnianie barw

Ze względu na powinowactwo syldenafilu do PDE6, która uczestniczy w przekazywaniu bodźca świetlnego w siatkówce, lek może wpływać na rozróżnianie kolorów:

• U niektórych osób godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg zaobserwowano niewielkie, przemijające utrudnienie rozróżniania kolorów (niebieskiego i zielonego) w teście Farnsworth-Munsell’a 100¹⁶
• Efekt ten nie występował już po upływie 2 godzin od przyjęcia leku¹⁷
• Postulowany mechanizm tego działania to zahamowanie aktywności izoenzymu PDE6 uczestniczącego w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce¹⁸

Istotne jest, że syldenafil:

• Nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia¹⁹
• W badaniu obejmującym 9 pacjentów z wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki, syldenafil w dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy okulistyczne (ostrość widzenia, siatka Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło)²⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH)

Skuteczność syldenafilu u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 278 pacjentów.²¹

Charakterystyka badanej populacji:

• Etiologia PAH: pierwotne nadciśnienie płucne (63%), wtórne PAH w przebiegu choroby tkanki łącznej (30%), PAH po chirurgicznej korekcji wrodzonych wad serca (7%)²²
• Klasa czynnościowa wg WHO: II (39%), III (58%), I (0,4%), IV (3%)²³
• Rozkład płci: 25% mężczyzn i 75% kobiet²⁴
• Średni wiek: 49 lat (zakres 18-81 lat)²⁵
• Wyjściowy wynik testu 6-minutowego marszu: 100-450 m (średnio 344 m)²⁶

Schemat badania:

• Pacjenci zostali przydzieleni losowo do jednej z czterech grup: placebo, syldenafil 20 mg, 40 mg lub 80 mg podawany trzy razy na dobę²⁷
• Syldenafil (lub placebo) dodano do terapii podstawowej, która mogła obejmować produkty przeciwzakrzepowe, digoksynę, inhibitory kanału wapniowego, leki moczopędne lub tlen²⁸
• Nie zezwalano na stosowanie prostacykliny, analogów prostacykliny, antagonistów receptora endoteliny oraz suplementacji argininy²⁹
• Wykluczono pacjentów, którzy nie zareagowali wcześniej na leczenie bozentanem³⁰

Wyniki dotyczące pierwotnego punktu końcowego – zmiany względem punktu wyjściowego w teście 6-minutowego marszu (6MWD) w 12. tygodniu badania:³¹

• We wszystkich trzech grupach przyjmujących syldenafil zaobserwowano statystycznie istotne wydłużenie 6MWD w porównaniu do placebo³²
• Skorygowane względem placebo wydłużenie 6MWD wynosiło:
  • 45 metrów dla dawki 20 mg (p<0,0001)<sup data-drug="Sildenafil Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skorygowane względem placebo wydłużenie 6MWD wynosiło odpowiednio 45 metrów (p <0,0001), 46 metrów (p <0,0001) i 50 metrów (p 33
  • 46 metrów dla dawki 40 mg (p<0,0001)<sup data-drug="Sildenafil Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skorygowane względem placebo wydłużenie 6MWD wynosiło odpowiednio 45 metrów (p <0,0001), 46 metrów (p <0,0001) i 50 metrów (p 34
  • 50 metrów dla dawki 80 mg (p<0,0001)<sup data-drug="Sildenafil Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skorygowane względem placebo wydłużenie 6MWD wynosiło odpowiednio 45 metrów (p <0,0001), 46 metrów (p <0,0001) i 50 metrów (p 35
• Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic między grupami stosującymi różne dawki syldenafilu³⁶
• U pacjentów z wyjściowym 6MWD <325 metrów zaobserwowano zwiększoną skuteczność przy stosowaniu większych dawek:
  • 58 metrów dla dawki 20 mg<sup data-drug="Sildenafil Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z punktem wyjściowym 6MWD 37
  • 65 metrów dla dawki 40 mg<sup data-drug="Sildenafil Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z punktem wyjściowym 6MWD 38
  • 87 metrów dla dawki 80 mg<sup data-drug="Sildenafil Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z punktem wyjściowym 6MWD 39

Wyniki analizy według klasy czynnościowej WHO:

• W grupie otrzymującej dawkę 20 mg stwierdzono statystycznie istotne wydłużenie 6MWD⁴⁰
• Skorygowany względem placebo wzrost wynosił:
  • Dla klasy II: 49 metrów (p=0,0007)⁴¹
  • Dla klasy III: 45 metrów (p=0,0031)⁴²

Dynamika i trwałość efektu terapeutycznego:

• Wydłużenie 6MWD było zauważalne już po 4 tygodniach leczenia⁴³
• Efekt utrzymywał się w 8. i 12. tygodniu⁴⁴
• Wyniki były jednolite w podgrupach podzielonych według etiologii, klas czynnościowych WHO, płci, rasy, lokalizacji, średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (PAP) i oporu w łożysku naczyń płucnych (PVRI)⁴⁵

Wpływ na parametry hemodynamiczne:

• Pacjenci przyjmujący wszystkie dawki syldenafilu osiągnęli statystycznie istotne obniżenie:
  • Średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (mPAP)⁴⁶
  • Oporu w łożysku naczyń płucnych (PVR)⁴⁷
• Skorygowany względem placebo efekt obniżenia mPAP wynosił:
  • -2,7 mmHg dla dawki 20 mg (p=0,04)<sup data-drug="Sildenafil Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skorygowany względem placebo efekt leczenia w przypadku średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (mPAP) wynosił – 2,7 mmHg (p=0,04), -3,0 mmHg (p=0,01) oraz -5,1 mmHg (p48
  • -3,0 mmHg dla dawki 40 mg (p=0,01)<sup data-drug="Sildenafil Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skorygowany względem placebo efekt leczenia w przypadku średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (mPAP) wynosił – 2,7 mmHg (p=0,04), -3,0 mmHg (p=0,01) oraz -5,1 mmHg (p49
  • -5,1 mmHg dla dawki 80 mg (p<0,0001)<sup data-drug="Sildenafil Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skorygowany względem placebo efekt leczenia w przypadku średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (mPAP) wynosił – 2,7 mmHg (p=0,04), -3,0 mmHg (p=0,01) oraz -5,1 mmHg (p50
• Skorygowany względem placebo efekt obniżenia PVR wynosił:
  • -178 dyny·s/cm⁵ dla dawki 20 mg (p=0,0051)<sup data-drug="Sildenafil Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skorygowany względem placebo efekt leczenia w przypadku naczyniowego oporu płucnego (PVP) wynosił – 178 dyny.s/cm5 (p=0,0051), -195 dyny.s/cm5 (p=0,0017) oraz -320 dyny.s/cm5 (p51
  • -195 dyny·s/cm⁵ dla dawki 40 mg (p=0,0017)<sup data-drug="Sildenafil Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skorygowany względem placebo efekt leczenia w przypadku naczyniowego oporu płucnego (PVP) wynosił – 178 dyny.s/cm5 (p=0,0051), -195 dyny.s/cm5 (p=0,0017) oraz -320 dyny.s/cm5 (p52
  • -320 dyny·s/cm⁵ dla dawki 80 mg (p<0,0001)<sup data-drug="Sildenafil Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skorygowany względem placebo efekt leczenia w przypadku naczyniowego oporu płucnego (PVP) wynosił – 178 dyny.s/cm5 (p=0,0051), -195 dyny.s/cm5 (p=0,0017) oraz -320 dyny.s/cm5 (p53
• Procentowe obniżenie PVR (11,2%, 12,9%, 23,3%) przy dawkach 20 mg, 40 mg i 80 mg trzy razy na dobę było proporcjonalnie większe niż obniżenie oporu w krążeniu systemowym (SVR) (7,2%, 5,9%, 14,4%)⁵⁴

Wpływ na klasę czynnościową wg WHO:

• W 12. tygodniu badania u większego odsetka pacjentów stosujących syldenafil wykazano poprawę o co najmniej jedną klasę czynnościową WHO w porównaniu do placebo⁵⁵
• Odsetek pacjentów z poprawą wynosił:
  • 28% dla dawki 20 mg⁵⁶
  • 36% dla dawki 40 mg⁵⁷
  • 42% dla dawki 80 mg⁵⁸
  • 7% dla placebo⁵⁹
• Iloraz szans wynosił:
  • 2,92 dla dawki 20 mg (p=0,0087)<sup data-drug="Sildenafil Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Iloraz szans wynosił odpowiednio 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) oraz 5,75 (p60
  • 4,32 dla dawki 40 mg (p=0,0004)<sup data-drug="Sildenafil Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Iloraz szans wynosił odpowiednio 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) oraz 5,75 (p61
  • 5,75 dla dawki 80 mg (p<0,0001)<sup data-drug="Sildenafil Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Iloraz szans wynosił odpowiednio 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) oraz 5,75 (p62

Dane na temat przeżywalności długookresowej w populacji nieleczonej

Pacjenci zakwalifikowani do badania zasadniczego mogli uczestniczyć w długotrwałym, otwartym badaniu dodatkowym, w którym oceniano długoterminową przeżywalność:⁶³

• W ciągu 3 lat 87% pacjentów otrzymywało dawkę 80 mg trzy razy na dobę⁶⁴
• Łącznie 207 pacjentów było leczonych syldenafilem w badaniu zasadniczym, a ich status długookresowego przeżycia oceniano przez co najmniej 3 lata⁶⁵
• Oszacowania Kaplana-Meiera przeżycia w tej populacji wynosiły:
  • Przeżycie roczne: 96%⁶⁶
  • Przeżycie 2-letnie: 91%⁶⁷
  • Przeżycie 3-letnie: 82%⁶⁸

Przeżywalność w zależności od wyjściowej klasy czynnościowej WHO:

Powyższe dane pochodzą z analizy przeżywalności wśród pacjentów w klasie czynnościowej II i III wg WHO.⁶⁹

Skuteczność u dorosłych pacjentów z PAH (dotyczy stosowania w skojarzeniu z epoprostenolem)

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie z udziałem 267 pacjentów z PAH, u których uzyskano stabilizację ciśnienia dzięki dożylnemu podawaniu epoprostenolu.⁷⁰

Charakterystyka badanej populacji:

• Etiologia PAH:
  • Pierwotne nadciśnienie płucne: 212/267 pacjentów (79%)⁷¹
  • PAH związane z chorobą tkanki łącznej: 55/267 pacjentów (21%)⁷²
• Klasa czynnościowa wg WHO:
  • Klasa I: 3/267 pacjentów (1%)⁷³
  • Klasa II: 68/267 pacjentów (26%)⁷⁴
  • Klasa III: 175/267 pacjentów (66%)⁷⁵
  • Klasa IV: 16/267 pacjentów (6%)⁷⁶
  • Nieznana: 5/267 pacjentów (2%)⁷⁷

Schemat badania:

• Pacjentów przydzielano losowo do grupy przyjmującej placebo lub do grupy leczonej syldenafilem (w dawkach zwiększanych stopniowo od 20 mg do 40 mg, a następnie do 80 mg trzy razy na dobę, zgodnie z tolerancją) w skojarzeniu z dożylnie podawanym epoprostenolem⁷⁸

Wyniki dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego – dystansu w teście 6-minutowego marszu po 16 tygodniach w porównaniu do wartości wyjściowej:⁷⁹

• Stwierdzono istotne statystycznie korzyści ze stosowania syldenafilu w porównaniu do placebo⁸⁰
• Średnie skorygowane względem placebo wydłużenie dystansu wynosiło 26 metrów na korzyść syldenafilu (95% CI: 10,8-41,2; p=0,0009)⁸¹

Wyniki w zależności od wyjściowego dystansu marszu:

• Wyjściowy dystans ≥325 metrów: wydłużenie o 38,4 metra na korzyść syldenafilu⁸²
• Wyjściowy dystans <325 metrów: wydłużenie o 2,3 metra na korzyść placebo<sup data-drug="Sildenafil Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z wyjściowym dystansem marszu 83

Wyniki w zależności od etiologii PAH:

• Pierwotne PAH: wydłużenie dystansu o 31,1 metra⁸⁴
• PAH związane z chorobą tkanki łącznej: wydłużenie dystansu o 7,7 metra⁸⁵
• Ze względu na niewielką liczebność próby, różnica między wynikami w tych randomizowanych podgrupach mogła być przypadkowa⁸⁶

Wpływ na parametry hemodynamiczne:

• U pacjentów leczonych syldenafilem uzyskano istotne statystycznie obniżenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (mPAP) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo⁸⁷
• Średnie obniżenie mPAP, skorygowane o efekt placebo, wynosiło -3,9 mmHg na korzyść syldenafilu (95% CI: -5,7, -2,1; p=0,00003)⁸⁸

Czas do wystąpienia pogorszenia klinicznego:

• Drugorzędowym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia pierwszego zdarzenia będącego objawem pogorszenia klinicznego (zgon, przeszczep płuca, włączenie leczenia bozentanem lub pogorszenie stanu klinicznego wymagające wprowadzenia zmiany w terapii epoprostenolem)⁸⁹
• Leczenie syldenafilem znacząco opóźniło czas do wystąpienia klinicznych objawów pogorszenia PAH w porównaniu z placebo (p=0,0074)⁹⁰
• Zdarzenia będące objawami pogorszenia klinicznego wystąpiły u:
  • 23 uczestników w grupie otrzymującej placebo (17,6%)⁹¹
  • 8 uczestników w grupie stosującej syldenafil (6,0%)⁹²

Dane dotyczące długoterminowego przeżycia w badaniu z epoprostenolem

Pacjenci zakwalifikowani do badania leczenia skojarzonego z epoprostenolem mogli uczestniczyć w długotrwałym, otwartym badaniu dodatkowym:⁹³

• W ciągu 3 lat 68% pacjentów otrzymywało dawkę 80 mg trzy razy na dobę⁹⁴
• Łącznie 134 pacjentów było leczonych syldenafilem w badaniu zasadniczym, a ich status długookresowego przeżycia oceniano przez co najmniej 3 lata⁹⁵
• Oszacowania Kaplana-Meiera przeżycia w tej populacji wynosiły:
  • Przeżycie roczne: 92%⁹⁶
  • Przeżycie 2-letnie: 81%⁹⁷
  • Przeżycie 3-letnie: 74%⁹⁸

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych pacjentów z PAH (dotyczy stosowania w skojarzeniu z bozentanem)

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie obejmujące 103 pacjentów w stabilnym stanie klinicznym z PAH (klasa czynnościowa WHO II oraz III), którym wcześniej podawano bozentan przez co najmniej trzy miesiące.⁹⁹

Charakterystyka badanej populacji:

• Badaniem objęto zarówno pacjentów z pierwotnym PAH, jak i PAH związanym z chorobą tkanki łącznej¹⁰⁰

Schemat badania:

• Pacjentów randomizowano do grup otrzymujących placebo lub syldenafil (20 mg trzy razy na dobę) w skojarzeniu z bozentanem (62,5–125 mg dwa razy na dobę)¹⁰¹

Wyniki dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego – zmiany względem punktu wyjściowego wyników testu 6MWD w 12. tygodniu badania:¹⁰²

• Nie wykazano istotnej różnicy między syldenafilem (20 mg trzy razy na dobę) a placebo¹⁰³
• Średnia zmiana wyniku testu 6MWD względem punktu wyjściowego wynosiła:
  • Dla syldenafilu: 13,62 m (95% CI: -3,89 do 31,12)¹⁰⁴
  • Dla placebo: 14,08 m (95% CI: -1,78 do 29,95)¹⁰⁵

Różnice między podgrupami pacjentów:

• Zaobserwowano różnice w wynikach testu 6MWD między pacjentami z pierwotnym PAH i PAH związanym z chorobą tkanki łącznej¹⁰⁶
• Pacjenci z pierwotnym PAH (67 pacjentów):
  • Grupa syldenafilu: +26,39 m (95% CI: 10,70 do 42,08)¹⁰⁷
  • Grupa placebo: +11,84 m (95% CI: -8,83 do 32,52)¹⁰⁸
• Pacjenci z PAH związanym z chorobą tkanki łącznej (36 pacjentów):
  • Grupa syldenafilu: -18,32 m (95% CI: -65,66 do 29,02)¹⁰⁹
  • Grupa placebo: +17,50 m (95% CI: -9,41 do 44,41)¹¹⁰

Bezpieczeństwo stosowania:

• Częstość występowania zdarzeń niepożądanych była podobna w obu grupach leczenia (syldenafil w skojarzeniu z bozentanem w porównaniu do bozentanu w monoterapii)¹¹¹
• Profil bezpieczeństwa był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania syldenafilu w monoterapii¹¹²

Wpływ na śmiertelność dorosłych pacjentów z PAH

Przeprowadzono badanie mające na celu analizę wpływu różnych poziomów dawek syldenafilu na śmiertelność dorosłych pacjentów z PAH, po zaobserwowaniu zwiększonego ryzyka zgonu u dzieci przyjmujących duże dawki syldenafilu w przeliczeniu na kilogram masy ciała.¹¹³

Metodologia badania:

• Randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych z udziałem 385 dorosłych z PAH¹¹⁴
• Pacjentów losowo przydzielono w stosunku 1:1:1 do jednej z trzech grup dawkowania:
  • 5 mg trzy razy na dobę (dawka 4-krotnie mniejsza od zalecanej)¹¹⁵
  • 20 mg trzy razy na dobę (dawka zalecana)¹¹⁶
  • 80 mg trzy razy na dobę (dawka 4-krotnie większa od zalecanej)¹¹⁷
• Większość uczestników (83,4%) nie była wcześniej leczona z powodu PAH¹¹⁸

Charakterystyka badanej populacji:

• U większości uczestników (71,7%) etiologia PAH miała podłoże idiopatyczne¹¹⁹
• Najczęstszą klasą czynnościową według klasyfikacji WHO była klasa III (57,7% uczestników)¹²⁰
• Wszystkie trzy grupy badania były dobrze zrównoważone pod względem danych demograficznych, historii leczenia i etiologii PAH, oraz klas czynnościowych według klasyfikacji WHO¹²¹

Wyniki dotyczące śmiertelności:

• Odsetki zgonów w poszczególnych grupach:
  • 26,4% (n=34) dla dawki 5 mg trzy razy na dobę¹²²
  • 19,5% (n=25) dla dawki 20 mg trzy razy na dobę¹²³
  • 14,8% (n=19) dla dawki 80 mg trzy razy na dobę¹²⁴

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania syldenafilu u dzieci z tętniczym nadciśnieniem płucnym

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo uczestniczyło 234 pacjentów w wieku od 1 roku do 17 lat z tętniczym nadciśnieniem płucnym.¹²⁵

Charakterystyka badanej populacji:

• Rozkład płci: 38% chłopców i 62% dziewcząt¹²⁶
• Masa ciała: ≥8 kg¹²⁷
• Etiologia PAH:
  • Pierwotne nadciśnienie płucne (PPH): 33%¹²⁸
  • PAH wtórne do wrodzonej wady serca z przeciekiem lewo-prawym: 37%¹²⁹
  • PAH po leczeniu operacyjnym wady serca: 30%¹³⁰
• Rozkład wieku:
  • Wiek <7 lat: 63 pacjentów (27%)<sup data-drug="Sildenafil Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W tym badaniu 63 spośród 234 (27 %) pacjentów było w wieku 131
  • Wiek ≥7 lat: 171 pacjentów (73%)<sup data-drug="Sildenafil Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W tym badaniu 63 spośród 234 (27 %) pacjentów było w wieku 132
• Klasa czynnościowa wg WHO:
  • Klasa I: 75/234 pacjentów (32%)¹³³
  • Klasa II: 120/234 pacjentów (51%)¹³⁴
  • Klasa III: 35/234 pacjentów (15%)¹³⁵
  • Klasa IV: 1/234 pacjentów (0,4%)¹³⁶
  • Nieznana: 3/234 pacjentów (1,3%)¹³⁷

Kryteria wykluczenia z terapii dodatkowej:

• U pacjentów uprzednio nie stosowano specyficznej terapii przeciwko PAH¹³⁸
• Niedozwolone było podawanie:
  • Prostacykliny i jej analogów¹³⁹
  • Antagonistów receptora endotelinowego¹⁴⁰
  • Argininy¹⁴¹
  • Azotanów¹⁴²
  • Alfa-blokerów¹⁴³
  • Silnych inhibitorów cytochromu CYP450 3A4¹⁴⁴

Schemat badania:

• Pacjentów przydzielono do jednej z trzech grup leczonych syldenafilem, stosujących odpowiednio małą, średnią lub dużą dawkę syldenafilu, w schemacie trzy razy na dobę, lub do grupy przyjmującej placebo¹⁴⁵
• Dawkowanie zależne od masy ciała:
  • Mała dawka: 10 mg¹⁴⁶
  • Średnia dawka: 10-40 mg¹⁴⁷
  • Duża dawka: 20-80 mg¹⁴⁸
• Odsetek pacjentów otrzymujących produkty lecznicze wspomagające w momencie rozpoczęcia leczenia był podobny w grupie pacjentów stosujących syldenafil (47,7%) i w grupie otrzymującej placebo (41,7%)¹⁴⁹

Punkt końcowy i wyniki badania:

• Głównym celem badania była ocena skuteczności 16-tygodniowego, długotrwałego leczenia podawanym doustnie syldenafilem u dzieci i młodzieży w zakresie poprawy wydolności wysiłkowej, mierzonej za pomocą sercowo-płucnej próby wysiłkowej (test CPET)¹⁵⁰
• Test CPET wykonano u 115 pacjentów, którzy byli w stanie go przeprowadzić (≥7 lat)¹⁵¹
• Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: monitorowanie hemodynamiczne, ocenę objawów, klasę czynnościową wg WHO, zmianę w schemacie leczenia podstawowego oraz pomiar jakości życia¹⁵²

Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego – zmiana szczytowego pochłaniania tlenu (VO₂):

• Średnie wyjściowe wartości szczytowej objętości zużytego tlenu (VO₂) były porównywalne w grupach leczonych syldenafilem (od 17,37 do 18,03 ml/kg/min) i nieco wyższe w grupie stosującej placebo (20,02 ml/kg/min)¹⁵³
• Wyniki głównej analizy (połączona grupa pacjentów przyjmujących syldenafil w porównaniu z grupą stosującą placebo) nie były istotne statystycznie (p=0,056)¹⁵⁴
• Szacunkowa różnica pomiędzy średnią dawką syldenafilu i placebo wynosiła 11,33% (95% CI: 1,72 do 20,94)¹⁵⁵