Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sartesta

Dane przedkliniczne dotyczące produktu leczniczego Sartesta (zawierającego amlodypinę i walsartan) zostały zebrane zarówno dla kombinacji obu substancji aktywnych, jak i dla każdego składnika osobno. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego złożonego produktu leczniczego, które mają znaczenie kliniczne.

Badania skojarzenia amlodypiny i walsartanu

W badaniach przedklinicznych oceniających jednoczesne podawanie amlodypiny i walsartanu zaobserwowano szereg działań niepożądanych, które mogą mieć znaczenie kliniczne. Istotne obserwacje dotyczyły głównie układu pokarmowego, nerkowego oraz wpływu na rozwój zarodka i płodu.¹

W układzie pokarmowym u samców szczura odnotowano histopatologiczne cechy stanu zapalnego warstwy gruczołowej żołądka przy narażeniu odpowiadającym 1,9-krotności dawki klinicznej walsartanu (160 mg) i 2,6-krotności dawki klinicznej amlodypiny (10 mg). Przy wyższych poziomach narażenia zaobserwowano owrzodzenia i nadżerki błony śluzowej żołądka zarówno u samic, jak i samców. Podobne zmiany wystąpiły również w grupie otrzymującej wyłącznie walsartan przy narażeniu 8,5-11,0 razy większym od dawki klinicznej 160 mg.²

W układzie nerkowym kombinacja obu substancji czynnych przy narażeniu 8-13 krotnie (walsartan) i 7-8 krotnie (amlodypina) wyższym od dawek klinicznych spowodowała zwiększenie częstości występowania i nasilenia następujących zmian:³

• Bazofilia i szkliwienie kanalików nerkowych – zmiany degeneracyjne w komórkach kanalików nerkowych
• Rozstrzeń kanalików nerkowych – poszerzenie światła kanalików
• Wałeczki nerkowe – złogi białkowe w kanalikach
• Śródmiąższowe zapalenie limfocytarne – naciek komórek zapalnych w tkance śródmiąższowej nerek
• Przerost błony środkowej tętniczek – zgrubienie ściany drobnych naczyń

Podobne zmiany nerkowe odnotowano także w grupie otrzymującej wyłącznie walsartan przy narażeniu 8,5-11,0 razy większym od dawki klinicznej 160 mg.⁴

Wpływ na rozwój zarodka i płodu

W badaniach nad rozwojem zarodka i płodu u szczurów, skojarzenie amlodypiny i walsartanu przy narażeniu około 12-krotnym (walsartan) i 10-krotnym (amlodypina) w stosunku do dawek klinicznych powodowało:⁵

• Zwiększoną częstość występowania rozszerzonych moczowodów – poszerzenie dróg moczowych
• Zaburzenia rozwoju ośrodków kostnienia mostka – nieprawidłowy rozwój kości klatki piersiowej
• Nieskostniałe paliczki kończyn przednich – opóźnienie procesu kostnienia

Rozszerzone moczowody obserwowano również w grupie otrzymującej wyłącznie walsartan (narażenie 12-krotne względem dawki klinicznej 160 mg). W tych badaniach stwierdzono jedynie nieznaczne objawy toksyczności u matki, manifestujące się umiarkowanym zmniejszeniem masy ciała.⁶

Maksymalna dawka nie wywołująca obserwowalnych zaburzeń rozwojowych wynosiła 3-krotność (walsartan) i 4-krotność (amlodypina) dawki stosowanej klinicznie (na podstawie AUC).⁷

Dla poszczególnych składników produktu Sartesta nie stwierdzono dowodów na działanie mutagenne (powodujące mutacje genetyczne), klastogenne (uszkadzające chromosomy) ani rakotwórcze.⁸

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Wpływ amlodypiny na rozmnażanie

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały kilka istotnych skutków. Przy dawkach około 50-krotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) obserwowano:⁹

• Opóźnienie daty porodu – wydłużony okres ciąży
• Wydłużenie czasu trwania porodu – trudności w porodzie
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa – zwiększona śmiertelność noworodków

Wpływ amlodypiny na płodność

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność szczurów przy dawkach do 10 mg/kg na dobę (ośmiokrotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). W badaniu tym samcom podawano amlodypinę przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.¹⁰

W innym badaniu na szczurach, którym podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg), zaobserwowano:¹¹

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego (komórki odpowiedzialne za wspomaganie rozwoju plemników)

Badania rakotwórczości i mutagenezy amlodypiny

Przeprowadzono długoterminowe badania rakotwórczości amlodypiny u szczurów i myszy, którym podawano lek w karmie przez dwa lata w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg. Nie stwierdzono działania rakotwórczego w żadnej z badanych grup.¹²

Największa zastosowana dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹³

W badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem ani na poziomie genów, ani chromosomów.¹⁴

Dane przedkliniczne dotyczące walsartanu

Standardowe badania przedkliniczne walsartanu, obejmujące badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.¹⁵

Toksyczny wpływ walsartanu na rozród

U szczurów podawanie walsartanu w dawkach toksycznych dla matki (600 mg/kg masy ciała na dobę) w ostatnich dniach ciąży i podczas laktacji powodowało u potomstwa:¹⁶

• Zmniejszenie przeżywalności – zwiększona śmiertelność młodych osobników
• Zwolnienie przyrostu masy ciała – spowolniony wzrost
• Opóźnienie rozwoju – dotyczące m.in. takich cech jak oddzielenie małżowiny usznej i wykształcenie otworu w kanale słuchowym

Dawki stosowane w tych badaniach (600 mg/kg masy ciała na dobę) były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu podania doustnego dawki 320 mg na dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).¹⁷

Wpływ walsartanu na parametry hematologiczne i nerkowe

W badaniach przedklinicznych, duże dawki walsartanu (200 do 600 mg/kg masy ciała) powodowały u szczurów następujące zmiany:¹⁸

1. Zmiany parametrów krwinek czerwonych:
   • Zmniejszenie liczby erytrocytów
   • Obniżenie stężenia hemoglobiny
   • Zmniejszenie wartości hematokrytu
2. Zmiany w hemodynamice nerek:
   • Nieznaczne zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi
   • Rozrost kanalików nerkowych
   • Bazofilia u samców (zmiany w barwieniu komórek)

Stosowane dawki (200 do 600 mg/kg masy ciała na dobę) były około 6- i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu podania doustnego dawki 320 mg na dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).¹⁹

U małp marmozet stosowanie porównywalnych dawek powodowało podobne, ale bardziej nasilone zmiany, zwłaszcza w nerkach, gdzie rozwinęła się nefropatia obejmująca zwiększenie stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi.²⁰

Wpływ walsartanu na komórki przykłębuszkowe

W badaniach zarówno u szczurów, jak i u małp marmozet zaobserwowano przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że zmiany te były spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet.²¹

Przy stosowaniu walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego.²²