Właściwości farmakokinetyczne leku Sartesta – charakterystyka ogólna

Produkt leczniczy Sartesta, zawierający amlodypinę i walsartan, charakteryzuje się farmakokinetyką liniową w zakresie stosowanych dawek terapeutycznych. Jest to istotne z klinicznego punktu widzenia, ponieważ wskazuje na przewidywalny wzrost stężenia leku w osoczu proporcjonalny do zastosowanej dawki.¹

Wchłanianie i dystrybucja leku złożonego

Po doustnym podaniu produktu Sartesta, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w różnym czasie dla obu substancji czynnych: dla walsartanu po około 3 godzinach, natomiast dla amlodypiny po 6-8 godzinach. Szybkość i zakres wchłaniania kombinacji tych dwóch substancji odpowiadają ich biodostępności, gdy są podawane jako oddzielne preparaty.²

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie

Po podaniu doustnym amlodypiny w dawce terapeutycznej, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 6-12 godzinach. Całkowita biodostępność amlodypiny po podaniu doustnym wynosi od 64% do 80%. Co istotne z punktu widzenia stosowania leku, przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny, co daje elastyczność w stosowaniu leku niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji amlodypiny jest stosunkowo wysoka i wynosi około 21 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% amlodypiny krążącej w krwiobiegu wiąże się z białkami osocza. Ten wysoki stopień wiązania z białkami może wpływać na interakcje z innymi lekami o wysokim powinowactwie do białek osocza.⁴

Metabolizm

Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, gdzie około 90% substancji jest przekształcane do nieczynnych metabolitów. Ten znaczny metabolizm wątrobowy należy uwzględnić przy stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁵

Eliminacja

Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym od 30 do 50 godzin. Ten długi okres półtrwania umożliwia dawkowanie leku raz na dobę. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są po 7-8 dniach regularnego podawania. Z organizmu wydala się 10% substancji macierzystej oraz 60% metabolitów z moczem, co wskazuje na znaczną rolę eliminacji nerkowej.⁶

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym samego walsartanu, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%, co jest wartością stosunkowo niską. Istotną kwestią wpływającą na farmakokinetykę walsartanu jest obecność pokarmu, który zmniejsza całkowite narażenie (wyrażone jako AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednak od około 8 godzin po podaniu, stężenie walsartanu w osoczu jest podobne zarówno u pacjentów po posiłku, jak i na czczo. Co ważne, zmniejszenie AUC nie prowadzi do klinicznie istotnego osłabienia działania terapeutycznego, dlatego walsartan może być podawany niezależnie od posiłków.⁷

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że lek nie przedostaje się w znacznym stopniu do tkanek. Walsartan wiąże się w wysokim stopniu z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy, co może mieć znaczenie przy łączeniu z innymi lekami o wysokim powinowactwie do białek.⁸

Metabolizm

Walsartan w przeciwieństwie do amlodypiny nie podlega znaczącym przekształceniom metabolicznym. Tylko około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksylowany metabolit w małych stężeniach (mniej niż 10% AUC walsartanu), który nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁹

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu z krótkim okresem półtrwania początkowej fazy (t½α <1 h) oraz dłuższym okresem półtrwania fazy końcowej (t½ß około 9 h). Główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (około 83% dawki), natomiast mniejsza część (około 13% dawki) jest wydalana z moczem, głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym, klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy stanowi 0,62 l/h (około 30% klirensu całkowitego). Całkowity okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat)

Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania produktu Sartesta w populacji pediatrycznej, co oznacza, że lek nie posiada ustalonej charakterystyki farmakokinetycznej dla pacjentów poniżej 18 roku życia.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej)

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się pewne zmiany w farmakokinetyce składników produktu Sartesta:

• Dla amlodypiny – czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u młodych pacjentów i pacjentów w podeszłym wieku, jednak klirens amlodypiny u osób starszych ma tendencję do zmniejszania się, co powoduje zwiększenie pola pod krzywą (AUC) i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji.
• Dla walsartanu – średnie ogólnoustrojowe AUC jest większe o 70% u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami.

Z tego powodu zaleca się zachowanie ostrożności przy zwiększaniu dawki produktu u pacjentów w podeszłym wieku.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny. Jest to zgodne z przewidywaniami dla walsartanu, którego klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego – nie zaobserwowano korelacji pomiędzy czynnością nerek a całkowitym narażeniem na walsartan.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. U tych pacjentów klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje zwiększenie AUC o około 40-60%.

W przypadku walsartanu, u pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby, całkowite narażenie na substancję czynną (mierzone wartością AUC) jest przeciętnie dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników (dobranych według wieku, płci i masy ciała).

Biorąc pod uwagę powyższe dane, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania produktu Sartesta u pacjentów z chorobami wątroby.¹⁴

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Skojarzenie amlodypiny i walsartanu

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano kilka działań niepożądanych, które mogą mieć znaczenie kliniczne:

• U samców szczura obserwowano histopatologiczne cechy stanu zapalnego warstwy gruczołowej żołądka przy narażeniu odpowiadającym 1,9-krotności (walsartan) i 2,6-krotności (amlodypina) dawki klinicznej wynoszącej 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny.
• Przy większym narażeniu stwierdzono owrzodzenie i nadżerkę błony śluzowej żołądka zarówno u samic, jak i u samców.
• Przy wyższym narażeniu (8-13-krotność dla walsartanu i 7-8-krotność dla amlodypiny dawek klinicznych) obserwowano zwiększenie częstości występowania i ciężkości zmian w nerkach, w tym bazofilii/szkliwienia i rozstrzeni kanalików nerkowych, występowania wałeczków nerkowych oraz śródmiąższowego zapalenia limfocytarnego i przerostu błony środkowej tętniczek.

W badaniu dotyczącym rozwoju zarodka i płodu u szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych, takich jak rozszerzone moczowody, zaburzenia rozwoju ośrodków kostnienia mostka i nie skostniałe paliczki kończyn przednich przy narażeniu na około 12-krotność (walsartan) i 10-krotność (amlodypina) dawek klinicznych.¹⁵

Amlodypina – dane przedkliniczne

Badania na zwierzętach wykazały potencjalny wpływ amlodypiny na rozród:

• U szczurów i myszy obserwowano opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi.
• Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność u szczurów przy dawkach do 8-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi.
• W innym badaniu na szczurach, przy dawkach porównywalnych do stosowanych u ludzi, zaobserwowano zmniejszenie stężenia hormonów płciowych w osoczu oraz parametrów jakości nasienia.

W badaniach rakotwórczości i mutagenności:

• Nie stwierdzono działania rakotwórczego amlodypiny u szczurów i myszy przy dawkach zbliżonych lub dwukrotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi.
• Nie wykazano działań mutagennych ani na poziomie genów, ani chromosomów.¹⁶

  Walsartan – dane przedkliniczne

  Dane przedkliniczne dotyczące walsartanu nie wskazują na szczególne zagrożenie dla ludzi na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego.

  W badaniach na szczurach zaobserwowano:

  • Dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc. na dobę), podawane w ostatnich dniach ciąży i podczas laktacji, powodowały zmniejszenie przeżywalności, zwolnienie przyrostu masy ciała i opóźnienie rozwoju u potomstwa.
  • Duże dawki walsartanu (200 do 600 mg/kg mc.) powodowały zmniejszenie parametrów krwinek czerwonych i zmiany w hemodynamice nerek.

  U małp marmozet stosowanie porównywalnych dawek powodowało podobne, ale bardziej nasilone zmiany, szczególnie w nerkach, gdzie rozwinęła się nefropatia z podwyższonym stężeniem azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi.

  W obu gatunkach zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego, który uznano za skutek działania farmakologicznego walsartanu wywołującego długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze. W przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych, przerost ten nie wydaje się mieć istotnego znaczenia klinicznego.¹⁷