Właściwości farmakodynamiczne leku Sartesta – wprowadzenie

Produkt leczniczy Sartesta należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki działające na układ renina-angiotensyna, preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia (kod ATC: C09DB01). Lek zawiera dwie substancje przeciwnadciśnieniowe o uzupełniającym się mechanizmie działania, stosowane w celu kontrolowania ciśnienia tętniczego u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym: amlodypinę należącą do grupy antagonistów wapnia oraz walsartan należący do grupy antagonistów angiotensyny II. Skojarzenie tych substancji wywiera addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, zmniejszając ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każdy ze składników osobno.¹

Właściwości farmakodynamiczne skojarzenia amlodypiny i walsartanu

Skojarzenie amlodypiny i walsartanu powoduje zależne od dawki addytywne obniżenie ciśnienia tętniczego w całym zakresie dawek terapeutycznych. Istotną zaletą produktu jest fakt, że przeciwnadciśnieniowe działanie pojedynczej dawki leku złożonego utrzymuje się przez 24 godziny, co zapewnia całodobową kontrolę ciśnienia tętniczego.²

Badania kontrolowane placebo

Skuteczność skojarzenia amlodypiny z walsartanem została potwierdzona w badaniach klinicznych z udziałem ponad 1400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, którzy otrzymywali lek jeden raz na dobę w dwóch badaniach kontrolowanych placebo. Do badań włączono dorosłych pacjentów z łagodnym do umiarkowanego niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥95 i <110 mmHg). Z badań wykluczono pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym – z niewydolnością serca, cukrzycą typu I i źle kontrolowaną cukrzycą typu II oraz z zawałem serca lub udarem mózgu w ciągu ostatniego roku w wywiadzie.<sup data-drug="Sartesta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponad 1 400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymywało amlodypinę w skojarzeniu z walsartanem jeden raz na dobę w dwóch badaniach kontrolowanych placebo. Do badania włączono dorosłych pacjentów z łagodnym do umiarkowanego niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥95 i 3

Badania kontrolowane substancją czynną u pacjentów niereagujących na monoterapię

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną, prowadzonym w grupach równoległych wykazano normalizację ciśnienia krwi (ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej podczas najmniejszego stężenia leku <90 mmHg pod koniec badania) u pacjentów z niedostatecznie kontrolowanym ciśnieniem podczas monoterapii walsartanem w dawce 160 mg, u 75% pacjentów otrzymujących amlodypinę w dawce 10 mg w skojarzeniu z walsartanem w dawce 160 mg i 62% pacjentów otrzymujących amlodypinę w dawce 5 mg w skojarzeniu z walsartanem w dawce 160 mg, w porównaniu do 53% pacjentów, którzy otrzymywali w dalszym ciągu tylko walsartan w dawce 160 mg. Dodanie amlodypiny w dawce 10 mg i 5 mg powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego odpowiednio o 6,0/4,8 mmHg oraz 3,9/2,9 mmHg, w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymywali w dalszym ciągu tylko walsartan w dawce 160 mg.<sup data-drug="Sartesta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną, prowadzonym w grupach równoległych wykazano normalizację ciśnienia krwi (ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej podczas najmniejszego stężenia leku 4

W innym wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną, prowadzonym w grupach równoległych wykazano normalizację ciśnienia krwi (ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej podczas najmniejszego stężenia <90 mmHg pod koniec badania) u pacjentów z niedostatecznie kontrolowanym ciśnieniem podczas monoterapii amlodypiną w dawce 10 mg, u 78% pacjentów otrzymujących amlodypinę w dawce 10 mg w skojarzeniu z walsartanem w dawce 160 mg, w porównaniu do 67% pacjentów, którzy otrzymywali w dalszym ciągu tylko amlodypinę w dawce 10 mg. Dodanie walsartanu w dawce 160 mg powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o 2,9/2,1 mmHg w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymywali w dalszym ciągu tylko amlodypinę w dawce 10 mg.<sup data-drug="Sartesta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną, prowadzonym w grupach równoległych wykazano normalizację ciśnienia krwi (ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej podczas najmniejszego stężenia 5

Skojarzenie amlodypiny i walsartanu oceniano również w kontrolowanym substancją czynną badaniu z udziałem 130 pacjentów z nadciśnieniem o wyższych wartościach, ze średnim ciśnieniem rozkurczowym mierzonym w pozycji siedzącej ≥110 mmHg i <120 mmHg. W tym badaniu (wyjściowe ciśnienie krwi 171/113 mmHg), podawanie amlodypiny w skojarzeniu z walsartanem w dawce 5 mg + 160 mg zwiększonej do 10 mg + 160 mg spowodowało obniżenie ciśnienia krwi w pozycji siedzącej o 36/29 mmHg, w porównaniu z obniżeniem o 32/28 mmHg podczas podawania lizynoprylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem w dawce 10 mg + 12,5 mg zwiększonej do 20 mg + 12,5 mg.<sup data-drug="Sartesta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skojarzenie amlodypiny i walsartanu oceniano również w kontrolowanym substancją czynną badaniu z udziałem 130 pacjentów z nadciśnieniem, ze średnim ciśnieniem rozkurczowym mierzonym w pozycji siedzącej ≥110 mmHg i 6

W dwóch długookresowych badaniach uzupełniających, działanie skojarzenia amlodypiny i walsartanu utrzymywało się przez ponad rok. Nagłe odstawienie produktu złożonego nie powodowało szybkiego zwiększenia ciśnienia tętniczego, co potwierdza długotrwałe bezpieczeństwo stosowania leku.⁷

Warto podkreślić, że wiek, płeć, rasa ani współczynnik masy ciała (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) nie mają wpływu na reakcję na leczenie skojarzeniem amlodypiny i walsartanu, co potwierdza uniwersalność działania produktu w różnych grupach pacjentów.<sup data-drug="Sartesta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wiek, płeć, rasa ani współczynnik masy ciała (≥30 kg/m2, 8

Skojarzenie amlodypiny i walsartanu nie badano w żadnej innej populacji pacjentów, poza pacjentami z nadciśnieniem. Jednakże walsartan był badany u pacjentów po przebytym zawale serca i z niewydolnością serca, a amlodypina była badana u pacjentów z przewlekłą stabilną dusznicą bolesną, dusznicą naczynioskurczową i udokumentowaną angiograficznie chorobą wieńcową.⁹

Właściwości farmakodynamiczne amlodypiny

Amlodypina – składnik produktu Sartesta – jest antagonistą wapnia, który hamuje napływ jonów wapnia przez błony komórkowe do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich ścian naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny polega na bezpośrednim działaniu rozkurczającym mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, powodując zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego i ciśnienia tętniczego.¹⁰

Dane doświadczalne sugerują, że amlodypina przyłącza się zarówno w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Kurczliwość mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od napływu zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni poprzez specjalne kanały jonowe.¹¹

Efekty farmakodynamiczne amlodypiny

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, skutkujące zmniejszeniem ciśnienia krwi w pozycji leżącej i stojącej. Obniżeniu ciśnienia krwi podczas przedłużonego podawania nie towarzyszy istotna zmiana częstości skurczów serca ani stężenia katecholamin w osoczu.¹²

Stężenie amlodypiny w osoczu koreluje z jej działaniem, zarówno u osób młodych, jak i u pacjentów w podeszłym wieku, co potwierdza przewidywalny efekt terapeutyczny.¹³

U pacjentów z nadciśnieniem i z prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny powodują zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego oraz zwiększenie współczynnika przesączania kłębuszkowego i efektywnego nerkowego przepływu osocza, bez zmiany frakcji przesączania lub występowania białkomoczu.¹⁴

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów wapnia, pomiary hemodynamiczne czynności serca w spoczynku i podczas ćwiczeń fizycznych (lub marszu) u pacjentów z prawidłową czynnością komór, leczących amlodypiną, na ogół wykazywały niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na współczynnik dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory i objętość wyrzutową.¹⁵

W badaniach hemodynamicznych, amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych zdrowym zwierzętom i ludziom, nie wykazywała ujemnego działania inotropowego, u ludzi nawet po podaniu w skojarzeniu z beta-adrenolitykami.¹⁶

Amlodypina nie zmienia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenia przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę podawano w skojarzeniu z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem lub dusznicą bolesną, nie obserwowano działań niepożądanych w badaniach elektrokardiograficznych.¹⁷

Badanie ALLHAT – stosowanie amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie chorobowości i śmiertelności pod nazwą ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial), w celu porównania nowszego leczenia: amlodypiną w dawce 2,5-10 mg na dobę (antagonista wapnia) lub lizynoprylem w dawce 10-40 mg na dobę (inhibitor ACE), jako leczenia pierwszego rzutu, z podawaniem diuretyku tiazydowego, chlorotalidonu w dawce 12,5-25 mg na dobę pacjentom z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.¹⁸

Do badania zrandomizowano łącznie 33 357 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z nadciśnieniem tętniczym, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, w tym: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania), lub udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (ogólnie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub w badaniu echokardiograficznym (20,9%), czynne palenie tytoniu (21,9%).^{6 miesięcy przed włączeniem do badania), lub udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (ogólnie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 19}

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy stanowiła choroba wieńcowa zakończona zgonem lub zawał serca niezakończony zgonem. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem: współczynnik ryzyka (RR) 0,98, 95% CI (0,90-1,07) p=0,65.²⁰

W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny, w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nie obserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny pomiędzy leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.<sup data-drug="Sartesta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny, w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p21

Właściwości farmakodynamiczne walsartanu

Walsartan jest czynnym po podaniu doustnym, silnym, swoistym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na odpowiedzialny za znane działanie angiotensyny II podtyp receptora AT1. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu wynikające z zablokowania receptora AT1 za pomocą walsartanu, może stymulować niezablokowany receptor AT2, co, jak się wydaje, równoważy efekty pobudzenia receptora AT1.²²

Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 i ma znacznie (około 20 000-krotnie) większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2, co potwierdza jego wysoki stopień selektywności.²³

Walsartan nie hamuje konwertazy angiotensyny (ACE), nazywanej również kininazą II, która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Z powodu braku działania na ACE i wpływu na stężenie bradykininy i substancji P, istnieje małe prawdopodobieństwo, aby leki z grupy antagonistów angiotensyny II były związane z występowaniem kaszlu.²⁴

W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, występowanie suchego kaszlu było istotnie (p <0,05) rzadsze u pacjentów leczonych walsartanem niż u osób leczonych inhibitorem ACE (odpowiednio 2,6% do 7,9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorem ACE w wywiadzie, kaszel wystąpił u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p <0,05).<sup data-drug="Sartesta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, występowanie suchego kaszlu było istotnie (p <0,05) rzadsze u pacjentów leczonych walsartanem niż u osób leczonych inhibitorem ACE (odpowiednio 2,6% do 7,9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorem ACE w wywiadzie, kaszel wystąpił u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p 25

Walsartan nie wiąże się ani nie blokuje receptorów innych hormonów ani kanałów jonowych, istotnych w regulacji sercowo-naczyniowej, co potwierdza jego specyficzne działanie.²⁶

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego, bez wpływu na częstość tętna, co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo hemodynamiczne leku.²⁷

U większości pacjentów po doustnym podaniu pojedynczej dawki, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego jest osiągane w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu. Podczas wielokrotnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego w przypadku każdej dawki jest na ogół osiągane w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.²⁸

Nagłe odstawienie walsartanu nie jest związane z wystąpieniem nadciśnienia „z odbicia” lub innymi niepożądanymi skutkami klinicznymi, co potwierdza bezpieczeństwo zakończenia terapii lekiem.²⁹

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

W kontekście stosowania kombinacji leków działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, prowadzono dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne:

• ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – oceniało jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE i AIIRA u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.³⁰
• VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniało jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE i AIIRA u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.³¹

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz AIIRA.³²

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz AIIRA.³³

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub AIIRA u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.³⁴

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.³⁵