Właściwości farmakokinetyczne
Rosuvastatin/Amlodipine Teva 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Rosuvastatin/Amlodipine Teva

Produkt leczniczy Rosuvastatin/Amlodipine Teva, zawierający rozuwastatynę i amlodypinę, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym wynikającym z właściwości obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, a także wpływu różnych czynników na te procesy.¹

Interakcje farmakokinetyczne między składnikami leku

Badania farmakokinetyczne wykazały, że szybkość i stopień wchłaniania produktu leczniczego Rosuvastatin/Amlodipine Teva są równoważne z biodostępnością rozuwastatyny i amlodypiny podawanych jako osobne leki. Istnieje jednak pewna interakcja między składnikami, gdyż jednoczesne podanie 10 mg amlodypiny powodowało 1,2-krotny wzrost stężenia maksymalnego (C_max) oraz 1,1-krotny wzrost wartości AUC rozuwastatyny.²

Wchłanianie substancji czynnych

Wchłanianie rozuwastatyny

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po upływie około 5 godzin. Całkowita biodostępność tego składnika jest stosunkowo niska i wynosi około 20%, co wynika głównie z efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.³

Wchłanianie amlodypiny

Amlodypina wykazuje odmienną charakterystykę wchłaniania. Po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych jest dobrze wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie we krwi w ciągu 6-12 godzin od podania dawki. Bezwzględna biodostępność amlodypiny jest znacznie wyższa niż rozuwastatyny i szacuje się ją na 64-80%. Co istotne klinicznie, biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.⁴

Dystrybucja w organizmie

Dystrybucja rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu i usuwania frakcji LDL cholesterolu. Parametr objętości dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Charakteryzuje się ona wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.⁵

Dystrybucja amlodypiny

Amlodypina charakteryzuje się odmiennym profilem dystrybucji. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg, co świadczy o rozległej dystrybucji tkankowej. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% amlodypiny znajdującej się w krwiobiegu ulega związaniu z białkami osocza.⁶

Metabolizm substancji czynnych

Metabolizm rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest metabolizowana w ograniczonym stopniu (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla enzymów układu cytochromu P450 biorących udział w metabolizmie. W metabolizmie rozuwastatyny bierze udział głównie izoenzym CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6.⁷

Głównymi wykrytymi metabolitami rozuwastatyny są pochodne N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy jest około 50% mniej aktywny niż rozuwastatyna, a metabolit w postaci laktonu jest uważany za nieaktywny klinicznie. Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA.⁸

Metabolizm amlodypiny

Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, gdzie jest przekształcana do nieczynnych metabolitów. Jej okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynosi około 35-50 godzin, co umożliwia wygodne dawkowanie raz na dobę.⁹

Eliminacja substancji czynnych

Eliminacja rozuwastatyny

Około 90% dawki rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część jest wydalana z moczem. Tylko około 5% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania rozuwastatyny w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się po podaniu większych dawek.¹⁰

Średnia wartość geometryczna klirensu osoczowego rozuwastatyny wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt wątrobowy rozuwastatyny odbywa się przy użyciu transportera błonowego OATP-C, który jest kluczowym transporterem w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.¹¹

Eliminacja amlodypiny

Amlodypina wykazuje odmienny profil eliminacji. Około 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Tą samą drogą ulega wydaleniu około 60% metabolitów amlodypiny.¹²

Liniowość i zmienność parametrów farmakokinetycznych

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki, co oznacza liniowość farmakokinetyki w zakresie stosowanych dawek terapeutycznych. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu dawek dobowych, co potwierdza brak akumulacji leku przy regularnym stosowaniu.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych pacjentów.¹⁴

W przypadku amlodypiny natomiast obserwuje się pewne różnice związane z wiekiem. Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, co prowadzi do zwiększenia AUC oraz wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹⁵

Zwiększenie AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji obserwowano również u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, co jest zgodne z oczekiwaniami dla grupy wiekowej objętej badaniem.¹⁶

Wpływ przynależności etnicznej

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w farmakodynamice rozuwastatyny w zależności od przynależności etnicznej. U pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) stwierdzono około dwukrotne zwiększenie średniej wartości AUC i C_max w porównaniu z rasą kaukaską.¹⁷

U ras azjatyckich i hinduskich stwierdza się około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i C_max. Jednocześnie badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic między populacją rasy kaukaskiej i czarnej.¹⁸

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Farmakokinetyka rozuwastatyny zmienia się w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek. W badaniach u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowego metabolitu w osoczu.¹⁹

Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdzono trzykrotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i dziewięciokrotne zwiększenie stężenia metabolitu N-demetylowego w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników.²⁰

U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników.²¹

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

W przypadku rozuwastatyny, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji u pacjentów z 7 lub mniej punktami w skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami w tej skali stwierdzono co najmniej dwukrotne zwiększenie ekspozycji ustrojowej w porównaniu z pacjentami o mniejszej liczbie punktów.²²

Warto zaznaczyć, że brak doświadczeń z rozuwastatyną u pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha.²³

Dla amlodypiny dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie AUC o około 40-60%.²⁴

Wpływ polimorfizmu genetycznego

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, związane jest z czynnością białek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i (lub) ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę.²⁵

Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Takie konkretne genotypowanie nie jest wykonywane rutynowo w praktyce klinicznej, jednakże u pacjentów, o których wiadomo, że mają tego typu polimorfizmy, zalecane jest stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny.²⁶

Zestawienie kluczowych parametrów farmakokinetycznych rozuwastatyny i amlodypiny