Właściwości farmakodynamiczne leku Rosuvastatin/Amlodipine Teva

Produkt leczniczy Rosuvastatin/Amlodipine Teva należy do grupy farmakoterapeutycznej klasyfikowanej jako środki modyfikujące lipidy w połączeniu z innymi lekami (kod ATC: C10BX09). Jest to preparat złożony zawierający dwie substancje czynne: rozuwastatynę, która należy do grupy statyn, oraz amlodypinę – pochodną dihydropirydyny z grupy antagonistów wapnia. Każda z tych substancji wykazuje odmienny mechanizm działania i profil farmakodynamiczny, a ich połączenie w jednym preparacie pozwala na jednoczesne oddziaływanie na zaburzenia lipidowe oraz nadciśnienie tętnicze.¹

Mechanizm działania poszczególnych składników

Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA (3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A). Enzym ten pełni kluczową rolę w biosyntezie cholesterolu, stanowiąc czynnik ograniczający szybkość przemiany HMG-CoA do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym dla rozuwastatyny jest wątroba, będąca jednocześnie głównym miejscem produkcji cholesterolu oraz metabolizmu lipoprotein LDL. Mechanizm działania rozuwastatyny opiera się na dwóch głównych efektach:²

• zwiększeniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątrobowych, co prowadzi do wzmożonego wychwytywania i katabolizmu cząsteczek LDL
• hamowaniu syntezy VLDL w wątrobie, co skutkuje zmniejszeniem całkowitej liczby cząsteczek VLDL i LDL w krążeniu

Dzięki tym mechanizmom rozuwastatyna efektywnie obniża stężenie LDL-cholesterolu we krwi, wpływając jednocześnie korzystnie na inne parametry lipidowe.³

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapnia należącym do grupy dihydropirydyny (bloker wolnych kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych). Jej działanie polega na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm przeciwnadciśnieniowy amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego.⁴

W przypadku dusznicy bolesnej, amlodypina działa poprzez dwa główne mechanizmy:⁵

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych – prowadzi to do zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego (obciążenia następczego), które musi być pokonywane przez serce. Przy stałej częstości pracy serca, zmniejszenie obciążenia powoduje redukcję zużycia energii przez mięsień sercowy i mniejsze zapotrzebowanie na tlen.⁶
2. Rozszerzenie tętnic wieńcowych – amlodypina powoduje rozszerzenie zarówno głównych tętnic wieńcowych, jak i tętniczek wieńcowych w obszarach zmienionych i niezmienionych wskutek niedokrwienia. To działanie poprawia dopływ tlenu do mięśnia sercowego, szczególnie u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).⁷

Istotną zaletą amlodypiny jest jej długi czas działania. Po podaniu raz na dobę zapewnia utrzymanie efektu przeciwnadciśnieniowego przez pełne 24 godziny, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Ze względu na powolny początek działania, terapia amlodypiną nie wiąże się z ryzykiem gwałtownych spadków ciśnienia tętniczego.⁸

U pacjentów z dusznicą bolesną amlodypina wykazuje szereg korzystnych efektów klinicznych:⁹

• wydłużenie całkowitego czasu wysiłku
• wydłużenie czasu do wystąpienia bólu wieńcowego
• wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• zmniejszenie częstości występowania dolegliwości wieńcowych
• redukcja zapotrzebowania na nitroglicerynę

Ważną cechą amlodypiny jest jej metaboliczna neutralność – nie wpływa na profil lipidowy osocza ani nie wywołuje niekorzystnych efektów metabolicznych. Dzięki temu może być bezpiecznie stosowana u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.¹⁰

Profile farmakodynamiczne składników aktywnych

Profil farmakodynamiczny rozuwastatyny

Rozuwastatyna wywiera kompleksowy wpływ na profil lipidowy, powodując korzystne zmiany w stężeniu szeregu parametrów lipidowych:¹¹

• zmniejsza stężenie frakcji LDL-cholesterolu
• zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego
• obniża poziom triglicerydów
• zwiększa stężenie frakcji HDL-cholesterolu
• zmniejsza stężenie lipoproteiny ApoB
• redukuje frakcje non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG
• zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I

Rozuwastatyna poprawia również ważne wskaźniki ryzyka sercowo-naczyniowego poprzez korzystny wpływ na stosunki: LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.

Efekty działania rozuwastatyny na profil lipidowy są zależne od zastosowanej dawki, co obrazuje poniższa tabela przedstawiająca średnie zmiany procentowe w odniesieniu do wartości początkowych u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb:¹²

Istotną cechą rozuwastatyny jest szybkość działania hipolipemizującego. Efekt terapeutyczny pojawia się już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, przy czym 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie jest osiągana zwykle po 4 tygodniach i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii.¹³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny

Rozuwastatyna wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu hipercholesterolemii u pacjentów dorosłych, niezależnie od czynników takich jak rasa, płeć, wiek czy współwystępowanie innych chorób (np. cukrzycy). Jest również skuteczna w terapii hipercholesterolemii rodzinnej.¹⁴

Dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają skuteczność rozuwastatyny w leczeniu pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg rozuwastatyny osiągnęło cel terapeutyczny zalecany przez Europejskie Towarzystwo Arteriosklerozy (EAS), tj. stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Rosuvastatin/Amlodipine Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (15

Kluczowe badania kliniczne

W badaniach klinicznych oceniono skuteczność rozuwastatyny w różnych populacjach pacjentów:

Rodzinna hipercholesterolemia

W badaniu obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią zastosowano terapię rozuwastatyną w dawkach od 20 mg do 80 mg. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na profil lipidowy. Po zwiększeniu dawki do 40 mg na dobę (w ciągu 12 tygodni leczenia) uzyskano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Cel terapeutyczny (LDL-C <3 mmol/l) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Rosuvastatin/Amlodipine Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 16

Zbadano również skuteczność rozuwastatyny u 42 pacjentów (w tym 8 pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią. W badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki od 20 mg do 40 mg zaobserwowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 22% w całej populacji badanej.¹⁷

Warto nadmienić, że badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wskazują na dodatkowe korzyści z jednoczesnego stosowania rozuwastatyny z innymi lekami hipolipemizującymi – podawanie razem z fenofibratem zwiększa skuteczność zmniejszania stężenia triglicerydów, a stosowanie wraz z niacyną podwyższa stężenie HDL-C.¹⁸

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu METEOR (Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin) oceniono wpływ rozuwastatyny na progresję subklinicznej miażdżycy tętnic. Do badania włączono 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (ryzyko Framingham <10% w ciągu 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C wynoszącym 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), u których stwierdzono subkliniczną miażdżycę tętnic (mierzoną metodą Carotid Intima Media Thickness – CIMT).<sup data-drug="Rosuvastatin/Amlodipine Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym placebo (METEOR), 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat z grupy niskiego ryzyka choroby niedokrwiennej serca (zdefiniowanej jako ryzyko Framingham 19

Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz dziennie lub do grupy placebo na okres 2 lat. Rozuwastatyna znacząco spowolniła tempo progresji maksymalnego CIMT dla 12 miejsc tętnic szyjnych w porównaniu z placebo (-0,0145 mm/rok; 95% przedział ufności -0,0196, -0,0093; p<0,0001). W grupie rozuwastatyny zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok), co nie osiągnęło istotności statystycznej. W grupie placebo zaobserwowano natomiast progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001).<sup data-drug="Rosuvastatin/Amlodipine Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacząco spowolniła tempo progresji maksymalnego CIMT dla 12 miejsc tętnic szyjnych w porównaniu z placebo o -0,0145 mm / rok [95% przedział ufności -0,0196, -0,0093; p <0,0001]. Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -0,0014 mm / rok (-0,12% / rok (nieistotna)) dla rozuwastatyny w porównaniu z progresją o +0,0131 mm / rok (1,12% / rok (p 20

Należy podkreślić, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Ponadto populacja badana w badaniu METEOR charakteryzowała się niskim ryzykiem choroby niedokrwiennej serca i nie reprezentuje populacji docelowej dla rozuwastatyny w dawce 40 mg, która powinna być stosowana wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym.²¹

Badanie JUPITER

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym. W badaniu uczestniczyło 17 802 osób: mężczyźni w wieku ≥50 lat i kobiety w wieku ≥60 lat.²²

Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901). Średni czas trwania badania wyniósł 2 lata. W grupie rozuwastatyny zaobserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Rosuvastatin/Amlodipine Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p23

Analizy post-hoc w podgrupach pacjentów wysokiego ryzyka wykazały istotną redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego:²⁴

• W podgrupie pacjentów z wynikiem w skali ryzyka Framingham >20% (1558 uczestników) wykazano znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego (p=0,028). Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian (p=0,193).
• W podgrupie wysokiego ryzyka z wyjściowym wynikiem w skali SCORE ≥5% (9302 uczestników) stwierdzono znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego (p=0,0003). Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność również pozostała bez zmian (p=0,076).²⁵

Bezpieczeństwo stosowania w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało udział w badaniu z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszymi przyczynami przerwania terapii były:²⁶

• ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
• ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny vs 0,02% w grupie placebo)
• wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny vs 0,03% w grupie placebo)

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, występującymi z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w grupie placebo, były:²⁷

• zakażenia układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo)
• zapalenie nosa i gardła (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 7,2% w grupie placebo)
• ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,9% w grupie placebo)
• ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,6% w grupie placebo)

Populacja pediatryczna

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedkładania wyników badań produktu Rosuvastatin/Amlodipine Teva we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w przyznanym wskazaniu.²⁸