Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Rosuvastatin/Amlodipine Teva

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Rosuvastatin/Amlodipine Teva oparte są na badaniach przeprowadzonych dla obu substancji czynnych – rozuwastatyny i amlodypiny. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań z uwzględnieniem potencjalnego ryzyka dla pacjentów.¹

Dane przedkliniczne dotyczące rozuwastatyny

Konwencjonalne badania farmakologiczne, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego rozuwastatyny nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. Warto zauważyć, że nie przeprowadzono swoistych badań wpływu na kanał hERG (human Ether-à-go-go-Related Gene).²

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu rozuwastatyny zaobserwowano następujące działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, ale które występowały u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej w warunkach klinicznych:

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów, prawdopodobnie wywołane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny
• Wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów, obserwowany w mniejszym stopniu niż zmiany wątrobowe, nieobserwowany u małp
• Toksyczne działanie na jądra przy stosowaniu większych dawek leku zaobserwowano u małp i psów³

W badaniach prowadzonych na szczurach zaobserwowano toksyczny wpływ rozuwastatyny na reprodukcję, manifestujący się poprzez:

• Zmniejszenie wielkości miotu
• Obniżenie masy ciała potomstwa
• Zmniejszoną przeżywalność nowo narodzonych szczurów

Należy podkreślić, że te efekty występowały podczas stosowania dawek toksycznych dla matki, gdy ekspozycja ogólnoustrojowa była kilkakrotnie większa niż poziom terapeutyczny stosowany u ludzi.⁴

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Wpływ amlodypiny na płodność i rozród

Przeprowadzone badania wpływu amlodypiny na rozród u szczurów i myszy wykazały następujące skutki:

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Wyżej wymienione efekty obserwowano po zastosowaniu dawek około 50 razy większych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.⁵

W badaniach dotyczących zaburzeń płodności nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność u szczurów, gdy podawano ją w dawkach do 10 mg/kg/dobę. Dawka ta w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała jest ośmiokrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg. Badanie przeprowadzono podając samcom lek przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁶

Natomiast w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez 30 dni, zaobserwowano:

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego⁷

Potencjał rakotwórczy i mutagenny amlodypiny

Badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego amlodypiny prowadzono u szczurów i myszy, którym podawano lek w karmie przez okres dwóch lat. Zastosowano następujące dawki dobowe: 0,5 mg/kg/dobę, 1,25 mg/kg/dobę i 2,5 mg/kg/dobę. W żadnym z tych przypadków nie stwierdzono cech działania rakotwórczego.⁸

Największa zastosowana dawka (2,5 mg/kg/dobę) była:

• Dla myszy – zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała
• Dla szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała⁹

Warto zaznaczyć, że największa dawka była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁰