Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Rosuvastatin/Amlodipine Teva należy do grupy farmakoterapeutycznej: Środki modyfikujące lipidy w połączeniu z innymi lekami. Kod ATC: C10BX09. Preparat ten zawiera dwie substancje czynne – rozuwastatynę oraz amlodypinę, które wykazują odmienne mechanizmy działania i uzupełniają się wzajemnie w swoich efektach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), enzymu ograniczającego szybkość przemiany HMG-CoA do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, która stanowi narząd docelowy dla leków obniżających stężenie cholesterolu. Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększeniu ilości receptorów dla lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek wątroby, co skutkuje nasilonym wychwytywaniem i katabolizmem LDL. Dodatkowo, rozuwastatyna hamuje wytwarzanie lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej liczby cząsteczek VLDL oraz LDL.²

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina należy do grupy inhibitorów napływu jonów wapnia z podgrupy dihydropirydyny (bloker wolnych kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych). Substancja ta hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych.³

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu rozluźniającego na mięśnie gładkie naczyń. Natomiast mechanizm łagodzenia dusznicy bolesnej, mimo że nie został w pełni poznany, opiera się na dwóch głównych działaniach:⁴

• Rozszerzenie tętniczek obwodowych – amlodypina powoduje redukcję całkowitego oporu obwodowego (obciążenia następczego), który musi być pokonywany przez serce. Przy utrzymującej się stałej częstości pracy serca, zmniejszenie siły skurczu serca prowadzi do obniżenia zużycia energii przez mięsień sercowy oraz redukcji zapotrzebowania na tlen.⁵
• Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych – amlodypina działa zarówno w obszarach niezmienionych, jak i zmienionych wskutek niedokrwienia. Efekt rozszerzenia naczyń prowadzi do poprawy dopływu tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).⁶

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia krwi, utrzymujące się przez 24 godziny, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Ze względu na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się nagłych spadków ciśnienia.⁷

U pacjentów z dusznicą bolesną podawanie amlodypiny raz na dobę przynosi następujące korzyści kliniczne:⁸

• Wydłużenie całkowitego czasu wysiłku
• Wydłużenie czasu do wystąpienia bólu wieńcowego
• Wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• Zmniejszenie częstości występowania dolegliwości wieńcowych
• Zmniejszenie liczby stosowanych tabletek nitrogliceryny

Nie stwierdzono, aby amlodypina powodowała jakiekolwiek niekorzystne efekty metaboliczne lub zmieniała profil lipidowy osocza, co umożliwia jej stosowanie u chorych współistniejącymi schorzeniami, takimi jak astma oskrzelowa, cukrzyca i dna moczanowa.⁹

Działanie farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna wywiera kompleksowy wpływ na profil lipidowy, powodując:¹⁰

• Zmniejszenie stężenia frakcji LDL-cholesterolu
• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego
• Zmniejszenie stężenia triglicerydów
• Zwiększenie stężenia frakcji HDL-cholesterolu
• Zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB
• Zmniejszenie stężenia frakcji non-HDL-C
• Zmniejszenie stężenia VLDL-C
• Zmniejszenie stężenia VLDL-TG
• Zwiększenie stężenia lipoproteiny ApoA-I

Ponadto, rozuwastatyna zmniejsza następujące wskaźniki:¹¹

• Stosunek LDL-C/HDL-C
• Stosunek całkowitego C/HDL-C
• Stosunek non-HDL-C/HDL-C
• Stosunek ApoB/ApoA-I

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Skuteczność kliniczna rozuwastatyny

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u pacjentów dorosłych z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od rasy, płci, wieku i występowania chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.¹²

Dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) z 1998 roku. Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).<sup data-drug="Rosuvastatin/Amlodipine Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (13

Badania kliniczne – rodzinna hipercholesterolemia

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, stosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 mg do 80 mg, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie zastosowane dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz umożliwiły osiągnięcie założonego celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l (cel terapii wg zaleceń EAS) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Rosuvastatin/Amlodipine Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 14

W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 mg do 40 mg. W ogólnej populacji badania stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.¹⁵

Badania skojarzonej terapii lipidowej

Wyniki badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wskazują, że:¹⁶

• Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z fenofibratem zwiększa skuteczność redukcji stężenia triglicerydów
• Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z niacyną zwiększa stężenie HDL-C

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR) wzięło udział 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (zdefiniowanym jako ryzyko Framingham <10% w ciągu 10 lat), ze średnią wartością LDL-C wynoszącą 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic (wykrytą metodą Carotid Intima Media Thickness – CIMT). Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz dziennie lub do grupy placebo przez 2 lata.<sup data-drug="Rosuvastatin/Amlodipine Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym placebo (METEOR), 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat z grupy niskiego ryzyka choroby niedokrwiennej serca (zdefiniowanej jako ryzyko Framingham 17

Rozuwastatyna znacząco spowolniła tempo progresji maksymalnego CIMT dla 12 miejsc tętnic szyjnych w porównaniu z placebo o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok, nieistotna statystycznie) dla rozuwastatyny w porównaniu z progresją o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok, p<0,0001) dla placebo. Dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych.<sup data-drug="Rosuvastatin/Amlodipine Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacząco spowolniła tempo progresji maksymalnego CIMT dla 12 miejsc tętnic szyjnych w porównaniu z placebo o -0,0145 mm / rok [95% przedział ufności -0,0196, -0,0093; p <0,0001]. Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -0,0014 mm / rok (-0,12% / rok (nieistotna)) dla rozuwastatyny w porównaniu z progresją o +0,0131 mm / rok (1,12% / rok (p 18

Należy podkreślić, że populacja badana w badaniu METEOR charakteryzowała się niskim ryzykiem choroby niedokrwiennej serca i nie reprezentowała docelowej populacji dla rozuwastatyny w dawce 40 mg. Dawkę 40 mg należy przepisywać wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹⁹

Badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniono wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17802 uczestników: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).²⁰

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata. W grupie leczonej rozuwastatyną zaobserwowano redukcję stężenia cholesterolu LDL o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Rosuvastatin/Amlodipine Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p21

Analiza post-hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka, u których wyjściowy wynik na skali ryzyka Framingham przekraczał 20% (1558 uczestników), wykazała znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wyniosło 8,8 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p=0,193).²²

Dodatkowa analiza post-hoc przeprowadzona w podgrupie wysokiego ryzyka (łącznie 9302 uczestników) z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE ≥5% (po ekstrapolacji w celu włączenia uczestników w wieku powyżej 65 lat) wykazała istotną statystycznie redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) w grupie leczonej rozuwastatyną w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p=0,076).²³

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstsze działania niepożądane, które prowadziły do przerwania terapii, obejmowały:²⁴

• ból mięśni (0,3% w grupie stosującej rozuwastatynę vs 0,2% w grupie placebo)
• ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny vs 0,02% w grupie placebo)
• wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny vs 0,03% w grupie placebo)

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo, były:²⁵

• zakażenia układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo)
• zapalenia nosa i gardła (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 7,2% w grupie placebo)
• ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,9% w grupie placebo)
• ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,6% w grupie placebo)

Populacja pediatryczna

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedkładania wyników badań produktu Rosuvastatin/Amlodipine Teva we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w przyznanym wskazaniu.²⁶