Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Produkt leczniczy Rosuvastatin/Amlodipine Teva zawiera dwie substancje czynne – rozuwastatynę i amlodypinę, których profile bezpieczeństwa zostały szczegółowo przebadane w badaniach przedklinicznych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania obu substancji aktywnych w oparciu o badania przedkliniczne.¹

Badania przedkliniczne rozuwastatyny

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa, genotoksyczności i rakotwórczości

Przeprowadzone konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego rozuwastatyny nie wykazały szczególnego zagrożenia dla populacji ludzkiej. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono swoistych badań wpływu rozuwastatyny na kanał potasowy hERG.²

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podawaniu rozuwastatyny obserwowano zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów, które były prawdopodobnie efektem działania farmakologicznego substancji. Ekspozycja w tych przypadkach była zbliżona do uzyskiwanej w warunkach klinicznych. Dodatkowo, w mniejszym stopniu odnotowano wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów, natomiast nie zaobserwowano tego efektu u małp.³

Toksyczność względem narządów rozrodczych

U małp i psów otrzymujących większe dawki rozuwastatyny obserwowano toksyczne działanie na jądra. Jest to istotne spostrzeżenie dotyczące potencjalnego wpływu na męski układ rozrodczy.⁴

Wpływ na reprodukcję

W badaniach prowadzonych na szczurach zaobserwowano toksyczny wpływ rozuwastatyny na reprodukcję. Efekt ten przejawiał się zmniejszeniem wielkości miotu, masy ciała oraz przeżywalności nowo narodzonych szczurów. Należy jednak podkreślić, że zjawiska te wystąpiły przy stosowaniu dawek toksycznych dla matki, gdy ekspozycja ogólnoustrojowa była kilkakrotnie większa niż poziom terapeutyczny u ludzi.⁵

Badania przedkliniczne amlodypiny

Wpływ na rozród i płodność

Badania wpływu amlodypiny na rozród, przeprowadzone na szczurach i myszach, wykazały istotne efekty przy zastosowaniu dawek około 50 razy większych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała). Obserwowane działania niepożądane obejmowały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa.⁶

W standardowych badaniach płodności na szczurach, przy dawkach amlodypiny do 10 mg/kg/dobę (co stanowi ośmiokrotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała), nie stwierdzono negatywnego wpływu na płodność. Samcom podawano lek przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁷

Jednakże w innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano istotne zmiany hormonalne i strukturalne. Stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia oraz liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.⁸

Badania rakotwórczości i mutagenezy

W dwuletnich badaniach karmienia szczurów i myszy amlodypiną w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę nie stwierdzono żadnych cech działania rakotwórczego. Najwyższa stosowana dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była porównywalna z maksymalną tolerowaną dawką dla myszy, jednak nie dla szczurów.⁹

Przeprowadzone badania mutagenności dla amlodypiny nie wykazały działań mutagennych związanych z podawanym lekiem, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁰

Zestawienie wyników badań przedklinicznych