Właściwości farmakokinetyczne leku Rosuvastatin/Amlodipine Teva

Produkt leczniczy Rosuvastatin/Amlodipine Teva, zawierający dwie substancje czynne – rozuwastatynę i amlodypinę, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które wynikają zarówno z właściwości poszczególnych składników, jak i ich interakcji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych, uwzględniając proces wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnych oraz czynniki wpływające na te procesy w szczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie i biodostępność produktu złożonego

Badania farmakokinetyczne wykazały, że szybkość i stopień wchłaniania produktu leczniczego Rosuvastatin/Amlodipine Teva są równoważne z biodostępnością rozuwastatyny i amlodypiny podawanych jako osobne preparaty. Interesujące jest jednak, że jednoczesne podanie 10 mg amlodypiny powoduje niewielkie zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę – obserwuje się 1,2-krotny wzrost stężenia maksymalnego (Cmax) oraz 1,1-krotny wzrost wartości AUC rozuwastatyny.²

Parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) po upływie około 5 godzin. Biodostępność całkowita rozuwastatyny jest relatywnie niska i wynosi około 20%. Jest to spowodowane znacznym wychwytem pierwszego przejścia przez wątrobę, która stanowi główny narząd docelowy dla działania rozuwastatyny jako inhibitora reduktazy HMG-CoA. Wątroba jest kluczowym miejscem syntezy cholesterolu oraz usuwania frakcji LDL cholesterolu.³

Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek. Substancja ta w znacznym stopniu (około 90%) wiąże się z białkami osocza, przy czym głównym partnerem wiązania są albuminy.⁴

Rozuwastatyna jest metabolizowana w ograniczonym stopniu – tylko około 10% leku podlega przemianom metabolicznym. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla enzymów układu cytochromu P450. W metabolizmie rozuwastatyny uczestniczy głównie izoenzym CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6.⁵

Głównymi metabolitami rozuwastatyny są pochodne N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje aktywność farmakologiczną, ale jest około 50% mniej aktywny niż związek macierzysty. Metabolit w postaci laktonu jest uznawany za nieaktywny klinicznie. Należy podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA.⁶

W procesie eliminacji rozuwastatyny dominuje wydalanie z kałem – około 90% dawki jest wydalane tą drogą w postaci niezmienionej (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna). Pozostała część jest wydalana z moczem, przy czym około 5% w postaci niezmienionej. Okres półtrwania rozuwastatyny w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się po zastosowaniu większych dawek. Średnia wartość geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%).⁷

Warto podkreślić rolę transporterów błonowych w procesie dystrybucji i eliminacji rozuwastatyny. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt wątrobowy rozuwastatyny odbywa się przy udziale transportera błonowego OATP-C, który jest istotnym elementem w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.⁸

Parametry farmakokinetyczne amlodypiny

Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi (Tmax) osiąga w ciągu 6-12 godzin od podania dawki. Biodostępność bezwzględna amlodypiny jest szacowana na 64-80%, co wskazuje na znacznie lepsze wchłanianie w porównaniu z rozuwastatyną.⁹

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co świadczy o dobrej penetracji do tkanek. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% amlodypiny krążącej w krwiobiegu ulega związaniu z białkami osocza. Co istotne, biodostępność amlodypiny nie zmienia się pod wpływem pokarmu.¹⁰

Amlodypina charakteryzuje się długim okresem półtrwania w fazie końcowej eliminacji, wynoszącym około 35-50 godzin, co umożliwia wygodne dawkowanie raz na dobę. Substancja ta jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do metabolitów, które nie wykazują aktywności farmakologicznej. Około 10% niezmienionej amlodypiny jest wydalane z moczem, natomiast tą samą drogą wydalane jest około 60% metabolitów.¹¹

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki, co oznacza, że farmakokinetyka tego związku ma charakter liniowy. Parametry farmakokinetyczne nie ulegają istotnym zmianom po wielokrotnym podaniu dawek dobowych, co wskazuje na brak kumulacji leku i stabilny profil farmakokinetyczny w długotrwałej terapii.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych pacjentów. Oznacza to, że dawkowanie rozuwastatyny nie wymaga modyfikacji w zależności od wieku czy płci pacjenta.¹³

W przypadku amlodypiny, czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u osób w podeszłym wieku i młodszych. Jednakże zaobserwowano istotne różnice farmakokinetyczne w zależności od wieku pacjenta. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC oraz wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. Podobne zmiany odnotowano u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, co jest zgodne z przewidywanym profilem farmakokinetycznym w tej grupie wiekowej.¹⁴

Wpływ pochodzenia etnicznego

Badania farmakokinetyczne wykazały znaczące różnice w ekspozycji na rozuwastatynę w zależności od pochodzenia etnicznego pacjentów. U osób pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) stwierdzono około dwukrotne zwiększenie średniej wartości AUC i Cmax w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. U pacjentów ras azjatyckich i hinduskich obserwuje się około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cmax. Należy podkreślić, że badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic między populacją rasy kaukaskiej i czarnej.¹⁵

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Badania u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu dostarczyły istotnych informacji na temat farmakokinetyki rozuwastatyny w tej populacji pacjentów. Ustalono, że łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają znacząco na stężenie rozuwastatyny ani jej N-demetylowego metabolitu w osoczu.¹⁶

Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) obserwuje się znaczącą zmianę parametrów farmakokinetycznych – trzykrotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz dziewięciokrotne zwiększenie stężenia metabolitu N-demetylowego w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników.¹⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u osób z 7 lub mniej punktami w skali Childa-Pugha. Jednakże, u dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha zaobserwowano co najmniej dwukrotne zwiększenie ekspozycji ustrojowej w porównaniu z pacjentami o mniejszej liczbie punktów. Brak doświadczeń klinicznych u pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha.¹⁸

W przypadku amlodypiny, dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania tego leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wiadomo jednak, że pacjenci z niewydolnością wątroby charakteryzują się zmniejszonym klirensem amlodypiny, czego konsekwencją jest wydłużenie okresu półtrwania oraz zwiększenie AUC o około 40-60%.¹⁹

Wpływ polimorfizmu genetycznego

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, ściśle wiąże się z czynnością białek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (kodujący OATP1B1) i/lub ABCG2 (kodujący BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę.²⁰

Szczegółowe badania genetyczne wykazały, że indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA są związane z istotnie większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Chociaż genotypowanie pod kątem tych polimorfizmów nie jest rutynowo wykonywane w praktyce klinicznej, u pacjentów, u których stwierdzono występowanie takich wariantów genetycznych, zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny.²¹

Zestawienie głównych parametrów farmakokinetycznych