Właściwości farmakokinetyczne
Ropimol 2 mg/ml

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych ropiwakainy

Ropiwakaina, składnik aktywny leku Ropimol (2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań), charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej działanie kliniczne. Substancja ta występuje jako czysty S-(-)-enancjomer, posiadający centrum chiralne. Cechuje się bardzo dobrą rozpuszczalnością w tłuszczach, co wpływa na jej dystrybucję w organizmie. Wszystkie metabolity ropiwakainy wykazują działanie miejscowo znieczulające, jednak ich skuteczność jest znacząco mniejsza w porównaniu do związku macierzystego, a czas działania krótszy.¹

Stężenie ropiwakainy w osoczu wykazuje zależność od kilku czynników: zastosowanej dawki, metody podania oraz stopnia unaczynienia miejsca podania. Farmakokinetyka ropiwakainy ma charakter liniowy, gdzie stężenie maksymalne w osoczu jest proporcjonalne do podanej dawki.²

Wchłanianie i dystrybucja ropiwakainy

Ropiwakaina po podaniu zewnątrzoponowym wykazuje całkowite dwufazowe wchłanianie z tej przestrzeni. Okres półtrwania przebiega w dwóch fazach i trwa od 14 minut do 4 godzin u pacjentów dorosłych. Wchłanianie charakteryzuje się powolnym przebiegiem, co jest czynnikiem zmniejszającym tempo eliminacji ropiwakainy. Tłumaczy to, dlaczego okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy po podaniu zewnątrzoponowym w porównaniu z podaniem donaczyniowym.³

Podstawowe parametry farmakokinetyczne ropiwakainy obejmują:

• Średni całkowity klirens osoczowy: 440 ml/min
• Klirens nerkowy: 1 ml/min
• Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym: 47 litrów
• Okres półtrwania w fazie końcowej po podaniu dożylnym: 1,8 godz.
• Wskaźnik pośredniego usuwania ropiwakainy z wątroby: około 0,4

Ropiwakaina wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się głównie z kwaśną α1-glikoproteiną. Frakcja niezwiązana substancji w osoczu wynosi około 6%.⁴

W trakcie ciągłego wlewu do przestrzeni zewnątrzoponowej lub z dostępu pomiędzy mięśniami pochyłymi obserwowano wzrost całkowitego stężenia osoczowego ropiwakainy. Jest to związane z pooperacyjnym zwiększeniem stężenia kwaśnej α1-glikoproteiny. Istotne jest, że wahania stężenia frakcji niezwiązanej (aktywnej farmakologicznie) są znacznie mniejsze niż zmiany całkowitego stężenia osoczowego.⁵

Metabolizm i eliminacja

Ropiwakaina charakteryzuje się umiarkowanym/niskim poziomem wychwytu wątrobowego. Tempo eliminacji wątrobowej zależy od stężenia formy niezwiązanej z białkami osocza. Pozabiegowy wzrost stężenia kwaśnej α1-glikoproteiny zmniejsza frakcję niezwiązaną ropiwakainy ze względu na zwiększone wiązanie z białkami. Prowadzi to do obniżenia całkowitego klirensu leku i w rezultacie do wzrostu całkowitego stężenia ropiwakainy w osoczu, co zaobserwowano zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych. Warto podkreślić, że poziom niezwiązanej ropiwakainy odpowiada za farmakodynamikę i potencjalną toksyczność leku.⁶

Ropiwakaina wykazuje zdolność do łatwego przenikania przez łożysko, przy czym szybko dochodzi do równowagi stężenia niezwiązanej frakcji w osoczu. Stopień wiązania z białkami osocza u płodu jest mniejszy niż u matki, co skutkuje niższym całkowitym stężeniem osoczowym u płodu w porównaniu do matki.⁷

Ropiwakaina podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie poprzez hydroksylowanie związków aromatycznych. Po podaniu dożylnym 86% dawki wydalane jest w moczu, z czego tylko około 1% stanowi substancja czynna w niezmienionej postaci. Głównym metabolitem jest 3-hydroksyropiwakaina, której 37% wydalane jest w moczu, głównie w postaci sprzężonej. Wydalanie z moczem pozostałych metabolitów: 4-hydroksyropiwakainy, N-odalkilowanego metabolitu oraz 4-hydroksy-odalkilowanego wynosi od 1 do 3%. Zarówno sprzężona, jak i niesprzężona 3-hydroksyropiwakaina wykazuje jedynie śladowe stężenie w osoczu.⁸

U dzieci powyżej 1 roku życia obserwuje się podobny układ metabolitów jak u dorosłych. Badania nie wykazały dowodów na racemizację ropiwakainy in vivo.⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Charakterystyka farmakokinetyczna ropiwakainy u dzieci została opracowana na podstawie analizy populacyjnej obejmującej 192 pacjentów w wieku od 0 do 12 lat. Stężenie niezwiązanej ropiwakainy, klirens 3-hydroksyropiwakainy (PPX) oraz objętość dystrybucji zależą od trzech głównych czynników: masy ciała, wieku oraz dojrzałości metabolicznej wątroby. Za najbardziej znaczący czynnik uznaje się masę ciała.¹⁰

Dojrzałość metaboliczna dla poszczególnych procesów jest osiągana w różnym wieku:

• Dojrzałość dla klirensu wątrobowego ropiwakainy: 3 lata
• Dojrzałość dla syntezy 3-hydroksyropiwakainy: 1 rok
• Maksymalny poziom dystrybucji niezwiązanej ropiwakainy: 2 lata

Objętość niezwiązanej 3-hydroksyropiwakainy zależy wyłącznie od masy ciała. Z uwagi na dłuższy okres półtrwania i niższy klirens, 3-hydroksyropiwakaina może podlegać kumulacji po podaniu zewnątrzoponowym. Klirens niezwiązanej ropiwakainy w wieku 6 miesięcy osiąga wartość obserwowaną u pacjentów dorosłych.¹¹

Parametry farmakokinetyczne w różnych grupach wiekowych dzieci

Średnia masa ciała podana w tabeli została określona na podstawie danych WHO.¹²

Stężenie osoczowe po pojedynczej blokadzie krzyżowej u dzieci

Średnie maksymalne stężenie formy niezwiązanej w osoczu (Cumax) po pojedynczej blokadzie krzyżowej jest wyższe u noworodków w porównaniu do starszych dzieci. Jednocześnie wraz z wiekiem skraca się czas, w którym to stężenie jest osiągane.¹³

Powyższe dane przedstawiają symulowane średnie maksymalne stężenia formy niezwiązanej w osoczu oraz zakres stężeń obserwowanych po pojedynczej blokadzie krzyżowej.¹⁴

Specyfika ciągłej infuzji zewnątrzoponowej u dzieci

W 6 miesiącu życia, po modyfikacji zalecanej dawki dla ciągłej infuzji zewnątrzoponowej, klirens formy niezwiązanej ropiwakainy osiąga 34% poziomu obserwowanego u dorosłych. Jednocześnie poziom niezwiązanego PPX stanowi 71% wartości obserwowanej u pacjentów dorosłych. Ekspozycja systemowa wykazuje zależność od wieku:

• Największa ekspozycja: noworodki
• Nieco mniejsza ekspozycja: niemowlęta w wieku 1-6 miesięcy
• Najmniejsza ekspozycja: starsze dzieci

Zróżnicowanie to wynika z niedojrzałości metabolicznej wątroby. Aby kompensować te różnice, dla dzieci poniżej 6 miesiąca życia zaleca się 50% zmniejszenie dawki przy ciągłej infuzji.¹⁵

Symulowane stężenia i zastosowanie kliniczne

Symulacja sumy stężenia niezwiązanej ropiwakainy i PPX, oparta na parametrach farmakokinetycznych i ocenie zmienności w analizie populacyjnej, wskazuje na konieczność dostosowania dawkowania w zależności od wieku pacjenta. Dla pojedynczej blokady krzyżowej rekomendowana dawka musi wzrosnąć o współczynnik 2,7 w młodszej grupie wiekowej i o współczynnik 7,4 w przedziale wiekowym 1-10 lat (przy przedziale ufności na poziomie 90%), aby osiągnąć poziom toksyczności systemowej. Odpowiednie współczynniki dla ciągłej infuzji zewnątrzoponowej wynoszą odpowiednio 1,8 i 3,8.¹⁶

Stężenia osoczowe przy blokadzie nerwów obwodowych

Symulacja sumy stężenia niezwiązanej ropiwakainy i PPX oparta na parametrach farmakokinetycznych i ocenie zmienności w analizie populacyjnej wykazała, że u niemowląt i dzieci w wieku 1-12 lat otrzymujących 3 mg/kg do jednorazowej blokady nerwów obwodowych (biodorowo-pachwinowych), mediana maksymalnego stężenia niezwiązanej frakcji osiągana jest po 0,8 godz. i wynosi 0,0347 mg/ml. Wartość ta stanowi jedną dziesiątą progu toksyczności, który wynosi 0,34 mg/ml. Górny 90%-owy przedział ufności dla maksymalnego stężenia osoczowego niezwiązanej frakcji wynosi 0,074 mg/l, co odpowiada jednej piątej progu toksyczności.¹⁷

W przypadku ciągłej blokady nerwów obwodowych (0,6 mg ropiwakainy/kg na 72 godz.), poprzedzonej jednorazową blokadą nerwów obwodowych 3 mg/kg, mediana maksymalnego stężenia niezwiązanej frakcji wynosi 0,053 mg/l. Górny 90%-owy przedział ufności dla maksymalnego stężenia osoczowego niezwiązanej frakcji wynosi 0,088 mg/l, co odpowiada jednej czwartej progu toksyczności.¹⁸