Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA07). Jest to wybiórczy i kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy HMG-CoA, który ogranicza szybkość konwersji 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu – kluczowego prekursora cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, będąca narządem docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.¹

Działanie farmakologiczne rozuwastatyny polega na zwiększeniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co prowadzi do nasilonego wychwytywania i katabolizmu cząsteczek LDL. Dodatkowo, lek hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co w efekcie zmniejsza całkowitą ilość cząsteczek LDL i VLDL w krążeniu.²

Właściwości farmakodynamiczne

Rozuwastatyna charakteryzuje się kompleksowym działaniem modyfikującym profil lipidowy. Powoduje zmniejszenie stężenia podwyższonej frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydów, jednocześnie zwiększając stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Dodatkowo lek zmniejsza stężenie lipoproteiny ApoB, frakcji non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I. Rozuwastatyna korzystnie wpływa również na stosunki poszczególnych frakcji lipidowych, zmniejszając proporcje LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.³

Reakcja na zastosowaną dawkę

Poniższa tabela przedstawia reakcję na zastosowaną dawkę leku u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb, wyrażoną jako uśredniona zmiana procentowa w odniesieniu do wartości początkowych:

Działanie terapeutyczne rozuwastatyny jest szybkie – efekt leczniczy obserwuje się już w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia terapii, a 90% maksymalnej odpowiedzi pojawia się w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się podczas kontynuacji terapii.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Rozuwastatyna wykazuje wysoką skuteczność u pacjentów z hipercholesterolemią, w tym również współistniejącą z hipertriglicerydemią. Efektywność leczenia jest niezależna od rasy, płci, wieku oraz obecności chorób towarzyszących, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia. Dane z badań klinicznych fazy III dokumentują skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb, u których średnie wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło około 4,8 mmol/l, zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Badań nad Miażdżycą (EAS, 1998).⁵

Osiąganie celów terapeutycznych

Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l). Jest to istotny klinicznie wskaźnik efektywności terapii w zakresie kontroli hipercholesterolemii.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (6

Rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, zastosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki korzystnie wpływały na profil lipidowy oraz osiągnięcie przez pacjentów celu terapeutycznego. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Cel terapii według zaleceń EAS (stężenie LDL-C <3 mmol/l) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki produktu korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (7

Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia

W otwartym badaniu z zastosowaniem obligatoryjnego zwiększania dawki, oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 mg do 40 mg. W całej badanej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.⁸

Leczenie skojarzone

Z badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wynika, że jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów, natomiast połączenie rozuwastatyny z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C. Należy uwzględnić potencjalne interakcje i działania niepożądane przy stosowaniu terapii skojarzonej.⁹

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym METEOR, uczestniczyło 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% przez okres 10 lat w skali Framingham), u których średnie stężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl). U pacjentów tych rozpoznano subkliniczną miażdżycę naczyń tętniczych, stwierdzoną za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej (CIMT – Carotid Intima Media Thickness). W badaniu zastosowano rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako 10

Rozuwastatyna znacząco zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok (przedział ufności 95%: -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12% na rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny, podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12% na rok; p<0,0001). Należy zauważyć, że nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Grupa pacjentów w badaniu METEOR charakteryzowała się małym ryzykiem choroby wieńcowej i nie była reprezentatywna dla pacjentów, którym zaleca się stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0.0145 mm/rok (przedział ufności 95%: – 0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12% na rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm na rok (1,12% na rok (p11

Badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniono wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17 802 osób: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata.¹²

W grupie leczonej rozuwastatyną stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p13

Analiza post-hoc podgrupy wysokiego ryzyka, obejmującej osoby z wyjściowym ryzykiem według skali Framingham >20% (1558 pacjentów), wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego u pacjentów stosujących rozuwastatynę w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).^{20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).”>14}

Podobne wyniki uzyskano w analizie post-hoc podgrupy dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka według skali SCORE ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat). Wykazano statystycznie znaczące (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat, przy czym całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,076).¹⁵

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER, 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi powodującymi przerwanie leczenia były:¹⁶

• ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
• ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny vs 0,02% w grupie placebo)
• wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny vs 0,03% w grupie placebo)

Do najczęstszych działań niepożądanych występujących z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w przypadku placebo należały:¹⁷

• infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo)
• zapalenia nosa i gardła (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 7,2% w grupie placebo)
• ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,9% w grupie placebo)
• ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,6% w grupie placebo)

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, po którym nastąpiła faza otwarta z dostosowaniem dawki. W badaniu uczestniczyło 176 pacjentów (97 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, u dziewcząt co najmniej rok po pierwszej miesiączce), którym podawano rozuwastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg albo placebo przez 12 tygodni, a następnie wszyscy otrzymywali rozuwastatynę przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a odpowiednio 17%, 18%, 40% i 25% znajdowało się w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera.¹⁸

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% po stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg, w porównaniu z 0,7% w przypadku placebo. Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.¹⁹

Po 52 tygodniach badania nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny w populacji pediatrycznej.²⁰

W kolejnym 2-letnim otwartym badaniu klinicznym z dostosowaniem dawki do dawki docelowej, uczestniczyło 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). U wszystkich pacjentów zastosowano dawkę początkową 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. U pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n=64) dawkę można było zwiększyć maksymalnie do 10 mg raz na dobę, natomiast u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat (n=134) – maksymalnie do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 21

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych, obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean), wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych wyniosło:²²

• -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl) w grupie wiekowej od 6 do <10 lat
• -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl) w grupie wiekowej od 10 do <14 lat
• -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl) w grupie wiekowej od 14 do <18 lat

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych parametrów lipidowych i lipoprotein: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-I. Zmiany każdego z tych parametrów wskazywały na poprawę profilu lipidowego i utrzymywały się przez cały 2-letni okres badania.²³

Podobnie jak w poprzednim badaniu, nie stwierdzono wpływu 24-miesięcznego leczenia na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²⁴

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Rozuwastatynę badano również w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania (cross-over), w którym rozuwastatyna w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo były podawane 14 dzieciom i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało 4-tygodniową aktywną fazę wprowadzenia diety, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg, fazę cross-over składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg poprzedzonego lub następującego po 6-tygodniowym okresie stosowania placebo, oraz 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg. Pacjenci, którzy na początku badania przyjmowali ezetymib lub byli poddawani aferezie, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.²⁵

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Odnotowano również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003) oraz ApoB (17,1%, p=0,024). Ponadto stwierdzono redukcję poziomów TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1.²⁶

Zmniejszenie stężenia LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta, po zwiększeniu dawki do 40 mg, zaobserwowano dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), cholesterolu całkowitego (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach terapii.²⁷

W badaniu rozszerzonym, otwartym, przeprowadzonym u 9 pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.²⁸

Podobne wyniki uzyskano w otwartym badaniu z obowiązkowym zwiększaniem dawki, przeprowadzonym u 7 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 21,0%, cholesterolu całkowitego o 19,2% oraz cholesterolu nie-HDL o 21,0% względem wartości wyjściowych.²⁹

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych.³⁰