Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna, substancja czynna leku Romazic, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który determinuje jej działanie terapeutyczne w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania.¹

Wchłanianie

Rozuwastatyna po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 5 godzinach od momentu przyjęcia. Biodostępność bezwzględna leku wynosi około 20%, co oznacza, że tylko jedna piąta podanej dawki przedostaje się do krążenia ogólnego w postaci niezmienionej.²

Dystrybucja

Rozuwastatyna po wchłonięciu jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu oraz usuwania cholesterolu LDL (LDL-C). Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l, co świadczy o rozległej dystrybucji leku w tkankach. Lek w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami – wiązanie to osiąga poziom około 90%.³

Istotnym aspektem dystrybucji rozuwastatyny jest jej transport do komórek wątrobowych, który odbywa się przy udziale transportera błonowego OATP-C (Organic Anion Transporting Polypeptide C). Ten mechanizm transportu odgrywa kluczową rolę w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.⁴

Metabolizm

Rozuwastatyna jest metabolizowana w stosunkowo niewielkim stopniu (około 10%), co oznacza, że większość leku pozostaje w postaci niezmienionej. Badania in vitro na ludzkich hepatocytach wykazały, że rozuwastatyna wykazuje niewielkie powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450.⁵

W procesie metabolizmu rozuwastatyny uczestniczą następujące izoenzymy cytochromu P450:

• CYP2C9 – główny izoenzym uczestniczący w metabolizmie rozuwastatyny
• CYP2C19 – zaangażowany w mniejszym stopniu
• CYP3A4 – zaangażowany w mniejszym stopniu
• CYP2D6 – zaangażowany w mniejszym stopniu

⁶

W wyniku metabolizmu powstają głównie dwa rodzaje metabolitów:

• Pochodne N-demetylowane – wykazują około 50% aktywności rozuwastatyny
• Pochodne laktonowe – uważane za klinicznie nieaktywne

⁷

Należy podkreślić, że sama rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HMG-CoA (hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A), co stanowi podstawę jej działania hipolipemizującego.⁸

Eliminacja

Rozuwastatyna jest eliminowana z organizmu głównie z kałem (około 90%), zarówno w postaci dawki wchłoniętej, jak i niewchłoniętej. Pozostała część leku jest wydalana z moczem, przy czym około 5% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.⁹

Okres półtrwania rozuwastatyny w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin i nie ulega wydłużeniu przy podawaniu większych dawek leku. Średni klirens osoczowy wynosi około 50 l/h, ze współczynnikiem zmienności 21,7%.¹⁰

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki, co świadczy o liniowym charakterze farmakokinetyki. Warto podkreślić, że parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu leku w ciągu doby, co oznacza brak kumulacji leku przy długotrwałym stosowaniu.¹¹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnego klinicznie wpływu wieku i płci u dorosłych pacjentów na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny. W przypadku dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną ekspozycja na lek wydaje się być podobna lub nawet niższa niż u dorosłych pacjentów z dyslipidemią.¹²

Różnice rasowe

Zaobserwowano istotne różnice w farmakokinetyce rozuwastatyny w zależności od rasy:

• U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) oraz maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej
• U Hindusów zaobserwowano 1,3-krotne zwiększenie wartości AUC i Cmax
• Nie stwierdzono natomiast istotnych klinicznie różnic między pacjentami rasy kaukaskiej i czarnej

¹³

Niewydolność nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę rozuwastatyny zależy od stopnia ich nasilenia:

• Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdza się:
  • 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu
  • 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników
• U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym jest w przybliżeniu o 50% większe niż u zdrowych ochotników

<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl14

Niewydolność wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rozuwastatyny zależy od stopnia ich nasilenia, ocenianego według skali Child-Pugh:

• U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (≤7 punktów w skali Child-Pugh) nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę
• U pacjentów z cięższymi zaburzeniami (8-9 punktów w skali Child-Pugh) zaobserwowano co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z mniejszą liczbą punktów w tej skali
• Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki rozuwastatyny u pacjentów z najcięższą niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Child-Pugh)

¹⁵

Polimorfizm genetyczny

Dystrybucja rozuwastatyny, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, jest ściśle związana z funkcjonowaniem białek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi kodującymi te białka transportowe może wystąpić zwiększona ekspozycja na rozuwastatynę.¹⁶

Szczególnie istotne polimorfizmy genetyczne to:

• SLCO1B1 c.521CC – związany ze zwiększoną ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypem SLCO1B1 c.521TT
• ABCG2 c.421AA – związany ze zwiększoną ekspozycją w porównaniu z genotypem ABCG2 c.421CC

¹⁷

Warto podkreślić, że tego typu genotypowanie nie jest wykonywane w rutynowej praktyce klinicznej. Jednakże u pacjentów, u których stwierdzono występowanie wspomnianych polimorfizmów, zalecane jest stosowanie mniejszej dawki produktu Romazic, aby uniknąć potencjalnych działań niepożądanych związanych ze zwiększoną ekspozycją na lek.¹⁸

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (w postaci tabletek) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną:

• Pierwsze badanie obejmowało pacjentów w wieku 10-17 lat
• Drugie badanie obejmowało pacjentów w wieku 6-17 lat

Łącznie w obu badaniach wzięło udział 214 pacjentów. Wyniki wykazały, że ekspozycja na działanie rozuwastatyny u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub nawet mniejsza niż ekspozycja obserwowana u pacjentów dorosłych.¹⁹

Co istotne, ekspozycja na rozuwastatynę w tej grupie wiekowej była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim, co potwierdza stabilny profil farmakokinetyczny leku również w populacji pediatrycznej.²⁰