Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Rivastigmine Mylan

Analiza przedklinicznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania rywastygminy obejmuje szereg badań toksykologicznych, genotoksycznych, rakotwórczych oraz ocenę wpływu na reprodukcję. Dane te dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa leku Rivastigmine Mylan w postaci systemu transdermalnego (plastra).¹

Toksyczność ogólna i narządowa

Przeprowadzone badania toksyczności po wielokrotnym podaniu rywastygminy obejmowały zarówno drogę doustną, jak i miejscową (transdermalną) u kilku gatunków zwierząt, w tym myszy, szczurów, królików, psów oraz świń miniaturowych. Wyniki tych badań wykazały jedynie efekty związane z nasilonym działaniem farmakologicznym substancji czynnej, bez oznak toksyczności specyficznej dla określonego narządu.² Należy zaznaczyć, że możliwość podawania wysokich dawek rywastygminy w badaniach na zwierzętach była ograniczona ze względu na wrażliwość zastosowanego modelu zwierzęcego na działanie farmakologiczne leku.³

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego rywastygminy została przeprowadzona w serii standardowych badań in vitro oraz in vivo. Większość testów nie wykazała mutagennego działania substancji czynnej.⁴ Jedynym wyjątkiem był test aberracji chromosomalnych na ludzkich limfocytach obwodowych, w którym zaobserwowano pozytywny wynik przy stężeniu 104 razy przekraczającym przewidywane narażenie kliniczne.⁵ Warto podkreślić, że test mikrojąderkowy in vivo dał wynik ujemny.⁶ Dodatkowo, główny metabolit rywastygminy, NAP226-90, również nie wykazywał działania genotoksycznego w przeprowadzonych badaniach.⁷

Potencjał rakotwórczy

Badania oceniające potencjał rakotwórczy rywastygminy zostały przeprowadzone na myszach (podanie doustne i transdermalne) oraz szczurach (podanie doustne). W żadnym z tych badań nie stwierdzono dowodów na rakotwórcze działanie substancji czynnej przy stosowaniu maksymalnych tolerowanych dawek.⁸ Istotne jest, że poziom narażenia na rywastygminę i jej metabolity u zwierząt laboratoryjnych był zbliżony do tego obserwowanego u ludzi po zastosowaniu największych dawek leku, zarówno w postaci kapsułek, jak i systemów transdermalnych.⁹

Toksyczność reprodukcyjna

Badania na zwierzętach wykazały, że rywastygmina przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka matki.¹⁰ W badaniach teratogenności przeprowadzonych na ciężarnych samicach szczurów i królików, którym podawano rywastygminę drogą doustną, nie zaobserwowano działania teratogennego badanej substancji.¹¹

Ocena wpływu rywastygminy na płodność i zdolności rozrodcze przeprowadzona w badaniach z udziałem samców i samic szczurów również nie wykazała niepożądanego działania substancji czynnej. Efekt ten był spójny zarówno w pokoleniu rodziców, jak i ich potomstwa.¹² Należy jednak podkreślić, że nie przeprowadzono dedykowanych badań z przezskórną postacią rywastygminy u ciężarnych samic zwierząt.¹³

Reakcje skórne i okularne

W kontekście formy transdermalnej Rivastigmine Mylan, przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalne działania niepożądane związane z aplikacją plastra na skórę. Wyniki wykazały, że systemy transdermalne zawierające rywastygminę nie wywołują reakcji fototoksycznych ani nie mają działania uwrażliwiającego na światło.¹⁴

W innych badaniach oceniających toksyczny wpływ na skórę zaobserwowano łagodne działanie podrażniające na skórę zwierząt laboratoryjnych, w tym również osobników z grupy kontrolnej.¹⁵ Wyniki te sugerują możliwość wystąpienia łagodnego rumienia skóry u pacjentów stosujących rywastygminę w postaci systemów transdermalnych.¹⁶

Dodatkowo, w badaniach na królikach zaobserwowano możliwość łagodnego podrażnienia oczu i błon śluzowych po kontakcie z substancją czynną.¹⁷ W związku z tym istotne jest, aby pacjenci i ich opiekunowie unikali dotykania oczu po aplikacji plastra z rywastygminą.¹⁸