Właściwości farmakokinetyczne
Rivastigmine Mylan 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne rywastygminy

Rywastygmina stosowana w postaci systemów transdermalnych charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który w wielu aspektach różni się od profilu postaci doustnej leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych rywastygminy podawanej w postaci plastrów.

Wchłanianie rywastygminy

Wchłanianie rywastygminy z systemów transdermalnych przebiega relatywnie powoli. Wykrywalne stężenia leku w osoczu pojawiają się z opóźnieniem wynoszącym 0,5-1 godziny po aplikacji pierwszej dawki. Stężenie maksymalne (Cmax) osiągane jest stosunkowo późno, po 10-16 godzinach od aplikacji plastra. Po osiągnięciu wartości maksymalnych, stężenie w osoczu stopniowo zmniejsza się przez pozostałą część 24-godzinnego okresu stosowania.¹

W przypadku długotrwałego stosowania plastrów (stan stacjonarny), po zmianie plastra na nowy obserwuje się charakterystyczny profil stężeń. Początkowo stężenie leku w osoczu wolno zmniejsza się średnio przez około 40 minut, aż do momentu, gdy wchłanianie substancji z nowo przyklejonego plastra staje się szybsze niż jej wydalanie. Następnie stężenie w osoczu zaczyna ponownie wzrastać, osiągając kolejny szczyt po około 8 godzinach. W stanie stacjonarnym najmniejsze stężenia stanowią około 50% stężeń maksymalnych, co stanowi istotną różnicę w porównaniu do podania doustnego, gdzie pomiędzy kolejnymi dawkami stężenia zmniejszają się praktycznie do zera.²

Narażenie na rywastygminę (Cmax i AUC) zwiększa się ponadproporcjonalnie wraz ze zwiększeniem dawki. Po zwiększeniu dawki z 4,6 mg/24 h do 9,5 mg/24 h i do 13,3 mg/24 h ekspozycja zwiększa się odpowiednio o czynnik 2,6 i 4,9, co wskazuje na nieliniową farmakokinetykę substancji przy wyższych dawkach.³

Stabilność stężeń – wskaźnik fluktuacji

Istotną zaletą systemów transdermalnych jest znacznie mniejsza fluktuacja stężeń leku w porównaniu do postaci doustnej. Wskaźnik fluktuacji (FI), będący miarą względnej różnicy pomiędzy największymi i najmniejszymi stężeniami [(Cmax-Cmin)/Cavg], wynosi dla rywastygminy w postaci plastrów:

• 0,58 dla dawki 4,6 mg/24 h
• 0,77 dla dawki 9,5 mg/24 h
• 0,72 dla dawki 13,3 mg/24 h

Dla porównania, w przypadku postaci doustnej wskaźnik ten wynosi 3,96 (dla dawki 6 mg/dobę) oraz 4,15 (dla dawki 12 mg/dobę), co potwierdza znacznie mniejsze wahania stężeń przy podaniu przezskórnym.⁴

Należy podkreślić, że dawka rywastygminy uwalniana z systemu transdermalnego przez 24 godziny (mg/24 h) nie może być bezpośrednio porównana do ilości (mg) rywastygminy zawartej w kapsułce w odniesieniu do stężenia w osoczu uzyskiwanego po 24 godzinach.⁵

Zmienność międzyosobnicza

Zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych rywastygminy jest wyraźnie mniejsza przy podaniu przezskórnym niż przy podaniu doustnym:

Powyższe dane potwierdzają, że podanie przezskórne zapewnia bardziej przewidywalną farmakokinetykę leku, z mniejszą zmiennością między pacjentami.⁶

Wpływ masy ciała

U pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego obserwuje się istotny związek między ekspozycją na rywastygminę a masą ciała pacjenta. W porównaniu z pacjentem o masie ciała 65 kg:

• Pacjent o masie ciała 35 kg będzie miał około dwukrotnie większe stężenie rywastygminy w stanie stacjonarnym
• Pacjent o masie ciała 100 kg będzie miał stężenie rywastygminy w przybliżeniu o połowę mniejsze

Wpływ masy ciała na narażenie na substancję czynną wskazuje na konieczność zachowania szczególnej ostrożności podczas zwiększania dawki leku u pacjentów z małą masą ciała.⁷

Wpływ miejsca aplikacji

Miejsce aplikacji plastra ma istotny wpływ na ekspozycję na rywastygminę. Największe wartości pola pod krzywą (AUC∞) uzyskuje się przy aplikacji plastra na:

• Skórę górnej części pleców
• Skórę klatki piersiowej
• Skórę górnej części ramienia

Natomiast ekspozycja jest o 20-30% mniejsza, gdy plaster nakleja się na skórę brzucha lub uda.⁸

Kumulacja leku

Przy wielokrotnym podawaniu plastrów nie obserwuje się istotnej kumulacji rywastygminy ani jej głównego metabolitu NAP226-90 w osoczu pacjentów z chorobą Alzheimera. Jedynym wyjątkiem jest drugi dzień leczenia, kiedy stężenia w osoczu są nieco wyższe niż w pierwszym dniu podawania.⁹

Dystrybucja rywastygminy

Rywastygmina charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 40%. Substancja łatwo przenika przez barierę krew-mózg, co jest istotne z punktu widzenia jej działania terapeutycznego w chorobie Alzheimera. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,7 l/kg.¹⁰

Metabolizm rywastygminy

Rywastygmina podlega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi. Po zdjęciu plastra okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi około 3,4 godziny. Wydalanie jest ograniczone tempem wchłaniania (model farmakokinetyki typu „flip-flop”), co tłumaczy dłuższy okres półtrwania po zastosowaniu systemu transdermalnego (3,4 h) w porównaniu z podaniem doustnym lub dożylnym (1,4-1,7 h).¹¹

Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroliza przy udziale cholinesterazy, w wyniku której powstaje metabolit NAP226-90. Badania in vitro wykazały, że metabolit ten wykazuje minimalne działanie hamujące wobec acetylocholinesterazy (poniżej 10% aktywności związku macierzystego).<sup data-drug="Rivastigmine Mylan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Metabolizm zachodzi głównie przez hydrolizę przy udziale cholinesterazy; powstaje metabolit NAP226-90. In vitro metabolit ten wykazuje minimalne działanie hamujące wobec acetylocholinesterazy (12

Badania in vitro wskazują na brak istotnych interakcji farmakokinetycznych z lekami metabolizowanymi przez następujące izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6. Ponadto, dane z badań na zwierzętach potwierdzają, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają niewielką rolę w metabolizmie rywastygminy.¹³

Całkowity klirens osoczowy rywastygminy po podaniu dożylnym wynosi około 130 l/h po dawce 0,2 mg i zmniejsza się do około 70 l/h po dawce 2,7 mg. Jest to zgodne z nieliniową, ponadproporcjonalną farmakokinetyką rywastygminy, związaną z nasyceniem jej wydalania przy wyższych dawkach.¹⁴

Stosunek AUC∞ metabolitu NAP226-90 do związku macierzystego wynosi około 0,7 po podaniu plastra, w porównaniu do 3,5 po podaniu doustnym. Wskazuje to na znacznie mniejszy metabolizm rywastygminy po podaniu przezskórnym, co wynika z braku efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, charakterystycznego dla podania doustnego.¹⁵

Eliminacja rywastygminy

Po podaniu przezskórnym rywastygmina jest obecna w moczu głównie w postaci metabolitów, a jedynie śladowe ilości substancji pozostają w formie niezmienionej. Wydalanie nerkowe metabolitów stanowi główną drogę eliminacji po podaniu przezskórnym.¹⁶

W porównaniu, po doustnym podaniu rywastygminy znakowanej radioizotopem 14C, wydalanie z moczem jest szybkie i niemal całkowite (>90%) w ciągu 24 godzin. Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z kałem.^{90%) w ciągu 24 godzin. Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z kałem.”>17}

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Palacze tytoniu

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że stosowanie nikotyny zwiększa klirens doustnie podawanej rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera (n=75 palaczy i 549 osób niepalących) przyjmujących lek w postaci kapsułek w dawkach do 12 mg/dobę.¹⁸

Osoby w podeszłym wieku

Wiek nie wpływa istotnie na ekspozycję na rywastygminę u pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych systemami transdermalnymi.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem rywastygminy w postaci systemów transdermalnych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak dane dotyczące podania doustnego wskazują na istotny wpływ funkcji wątroby na farmakokinetykę leku:

• Stężenie Cmax rywastygminy było o około 60% większe u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby niż u osób zdrowych
• Pole AUC rywastygminy było ponad dwukrotnie większe w tej grupie pacjentów
• Średni klirens doustny rywastygminy po podaniu pojedynczej dawki 3 mg lub 6 mg był o około 46-63% niższy u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (n=10, wynik w skali Child-Pugh 5-12, potwierdzony biopsją) w porównaniu z osobami zdrowymi (n=10)

Powyższe dane sugerują konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dla rywastygminy w postaci systemów transdermalnych nie przeprowadzono specjalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednak analiza populacyjna wykazała, że klirens kreatyniny nie ma wyraźnego wpływu na stężenia rywastygminy ani jej metabolitu w stanie stacjonarnym. Z tego powodu nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²¹