Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, jako substancja czynna o właściwościach przeciwzakrzepowych, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Znajomość tych interakcji ma istotne znaczenie w praktyce klinicznej, gdyż może wpływać na skuteczność terapeutyczną oraz profil bezpieczeństwa leku. Przedstawiony poniżej przegląd interakcji opiera się na danych uzyskanych u osób dorosłych, które należy również wziąć pod uwagę przy stosowaniu rywaroksabanu u dzieci i młodzieży, choć szczegółowy zakres interakcji w populacji pediatrycznej nie jest w pełni poznany.¹

Interakcje farmakokinetyczne

Metabolizm rywaroksabanu zachodzi głównie za pośrednictwem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), ponadto lek jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Substancje wpływające na te szlaki metaboliczne i transportowe mogą znacząco modyfikować stężenie rywaroksabanu w organizmie.²

Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P

Silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P mogą prowadzić do znaczącego zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, co wiąże się z podwyższonym ryzykiem krwawienia. Do tej grupy należą przede wszystkim leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) oraz inhibitory HIV-proteazy. Jednoczesne stosowanie tych leków z rywaroksabanem nie jest zalecane.³

Substancje hamujące selektywnie tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (CYP3A4 lub P-gp) powodują mniejszy wzrost stężenia leku w osoczu:⁴

• Klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor P-gp, powoduje 1,5-krotne zwiększenie AUC i 1,4-krotne zwiększenie Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta zazwyczaj nie jest istotna klinicznie, jednak może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka.⁵
• Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i P-gp, prowadzi do 1,3-krotnego zwiększenia AUC i Cmax rywaroksabanu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek interakcja ta zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego, ale może być istotna u pacjentów wysokiego ryzyka.⁶ Należy podkreślić, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek efekt erytromycyny jest znacznie silniejszy – u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek prowadzi do 1,8-krotnego zwiększenia AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – do 2,0-krotnego zwiększenia AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax.⁷
• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta zazwyczaj nie jest istotna klinicznie, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka, szczególnie z zaburzeniami czynności nerek.⁸
• Dronedaron – ze względu na ograniczone dane kliniczne, należy unikać jednoczesnego stosowania tego leku z rywaroksabanem.⁹

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, co może skutkować obniżeniem skuteczności leczenia przeciwzakrzepowego. Silne induktory CYP3A4 obejmują:¹⁰

• Ryfampicyna – powoduje około 50% zmniejszenie średniego AUC rywaroksabanu
• Fenytoina
• Karbamazepina
• Fenobarbital
• Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z rywaroksabanem, chyba że pacjent jest ściśle monitorowany pod kątem wystąpienia objawów zakrzepicy.¹¹

Interakcje farmakodynamiczne

Leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi wiąże się z addytywnym działaniem hamującym na układ krzepnięcia, co zwiększa ryzyko krwawienia. W przypadku enoksaparyny (40 mg) i rywaroksabanu (10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.¹²

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie rywaroksaban i inne leki przeciwzakrzepowe.¹³

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i inhibitory agregacji płytek krwi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z NLPZ i inhibitorami agregacji płytek krwi wymaga zachowania ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, chociaż w badaniach klinicznych nie zawsze obserwowano istotne klinicznie interakcje:¹⁴

• Naproksen (500 mg) – nie powodował istotnego klinicznie wydłużenia czasu krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem (15 mg), choć u niektórych pacjentów może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych.¹⁵
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) – nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych z rywaroksabanem.¹⁶
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) – nie powodował interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), jednak w podgrupie pacjentów obserwowano znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹⁷

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje zwiększone ryzyko krwawienia u pacjentów stosujących jednocześnie leki z grupy SSRI lub SNRI z rywaroksabanem. W badaniach klinicznych obserwowano wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień. Zwiększone ryzyko wynika z wpływu tych leków na funkcję płytek krwi.¹⁸

Warfaryna

Zmiana leczenia między warfaryną a rywaroksabanem wymaga szczególnej uwagi ze względu na istotne interakcje farmakodynamiczne. Podczas zmiany leczenia z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę obserwowano więcej niż addytywne zwiększenie czasu protrombinowego/INR, podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.¹⁹

Podczas monitorowania działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w okresie zmiany leczenia z warfaryny należy wykorzystać testy aktywności czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, gdyż warfaryna nie wpływa na wyniki tych badań. Natomiast do monitorowania działania farmakodynamicznego warfaryny w okresie zmiany leczenia z rywaroksabanu można wykorzystać pomiar INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po przyjęciu poprzedniej dawki), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym.²⁰

Między warfaryną a rywaroksabanem nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej.²¹

Inne leki bez klinicznie istotnych interakcji

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z następującymi lekami:²²

• Midazolam (substrat CYP3A4)
• Digoksyna (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyna (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazol (inhibitor pompy protonowej)

Warto podkreślić, że rywaroksaban nie hamuje ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Nie stwierdzono również interakcji z pokarmem o znaczeniu klinicznym.²³

Wpływ na badania laboratoryjne

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia, w tym na czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest, zgodnie z oczekiwanym mechanizmem działania leku jako bezpośredniego inhibitora czynnika Xa.²⁴

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Rivaroxaban Bluefish brak jest bezpośrednich danych dotyczących interakcji z alkoholem, należy zwrócić uwagę na potencjalne ryzyko związane z takim połączeniem. Alkohol może wpływać na układ hemostazy poprzez hamowanie agregacji płytek krwi oraz zwiększanie ryzyka urazu wskutek działania ośrodkowego, co w połączeniu z działaniem przeciwzakrzepowym rywaroksabanu może teoretycznie zwiększać ryzyko powikłań krwotocznych.

Dodatkowo, u pacjentów z chorobami wątroby spowodowanymi nadużywaniem alkoholu może dochodzić do zaburzeń metabolizmu rywaroksabanu, gdyż lek ten jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Pacjentom stosującym rywaroksaban zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu oraz szczególną ostrożność przy jednoczesnym przyjmowaniu leku i alkoholu.

Tabela interakcji rywaroksabanu z innymi lekami