Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Rivaroxaban Bluefish

W trakcie leczenia rywaroksabanem zalecany jest odpowiedni nadzór kliniczny zgodny z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Właściwe monitorowanie pacjenta oraz znajomość czynników ryzyka mają kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa terapii.¹

Ryzyko krwotoku

Pacjenci otrzymujący rywaroksaban powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Jeśli wystąpi poważny krwotok, należy bezwzględnie przerwać stosowanie rywaroksabanu.²

Badania kliniczne wykazały, że w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem, w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K (VKA), częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienia z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) oraz niedokrwistość. Z tego powodu, oprócz standardowego nadzoru klinicznego, przydatne mogą być badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu, które pomogą wykryć utajone krwawienie i określić ilościowe znaczenie kliniczne jawnego krwawienia.³

Grupy pacjentów o zwiększonym ryzyku krwawienia

Szczególnej obserwacji po rozpoczęciu leczenia wymagają pacjenci należący do grup podwyższonego ryzyka wystąpienia krwawienia. Należy u nich monitorować zarówno objawy przedmiotowe, jak i podmiotowe powikłań krwawienia oraz niedokrwistości. W przypadku każdego niewyjaśnionego zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi należy aktywnie poszukiwać potencjalnego źródła krwawienia.⁴

Pomimo że rutynowe monitorowanie ekspozycji na rywaroksaban nie jest wymagane, w wyjątkowych sytuacjach klinicznych może być pomocny pomiar stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa. Dotyczy to zwłaszcza przypadków przedawkowania lub ratujących życie zabiegów chirurgicznych.⁵

Specjalne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania rywaroksabanu u dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego. Ryzyko krwawienia należy dokładnie ocenić przed oraz podczas leczenia rywaroksabanem w tej grupie pacjentów.⁶

Rywaroksaban nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego < 50 mL/minutę/1,73 m²), ponieważ dane kliniczne w tej populacji nie są dostępne.⁷

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/minutę) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co prowadzi do podwyższonego ryzyka krwawienia. Należy zachować szczególną ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/minutę. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/minutę.⁸

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Należy zachować ostrożność u pacjentów jednocześnie stosujących produkty lecznicze wpływające na stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi.⁹

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują:

• systemowe leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych (takie jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol)
• inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir)

Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, co może zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi do wartości klinicznie istotnych (średnio 2,6-krotnie), zwiększając ryzyko krwawienia.¹⁰

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze wpływające na proces hemostazy, takie jak:

• niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ)
• kwas acetylosalicylowy (ASA)
• inhibitory agregacji płytek krwi
• selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

U pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego.¹¹

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

Podobnie jak inne produkty przeciwzakrzepowe, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z:

• wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
• niekontrolowanym ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku)
• retinopatią naczyniową
• rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie

Wskazana jest szczególna ostrożność przy stosowaniu rywaroksabanu u tych pacjentów i dokładna ocena stosunku korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem leczenia.¹²

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia, uwzględniając:

• lokalizację guza
• rodzaj leczenia przeciwnowotworowego
• stadium choroby

Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym są związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.¹³

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca. Brak danych uzasadniających, że rywaroksaban zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie rywaroksabanem nie jest zalecane u tych pacjentów.¹⁴

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim (DOACs), takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególnie u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie DOACs może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.¹⁵

Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani zabiegowi PCI z założeniem stentu

Dostępne są dane kliniczne z badania interwencyjnego, którego podstawowym celem była ocena bezpieczeństwa u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) z założeniem stentu. Dane dotyczące skuteczności w tej populacji są ograniczone. Brak dostępnych danych dla pacjentów z udarem i/lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) w wywiadzie.¹⁶

Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną

Rywaroksaban nie jest zalecany jako alternatywa dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą wymagać leczenia trombolitycznego bądź embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w takich przypadkach nie zostały ustalone.¹⁷

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego. Konsekwencją może być długotrwałe lub trwałe porażenie. Ryzyko tych zdarzeń może być zwiększone przez:

• pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego
• jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę

Pacjenci muszą być regularnie kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.¹⁸

Przed wykonaniem zabiegu w obrębie centralnego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwzakrzepowe, lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu 20 mg rywaroksabanu w takich sytuacjach.¹⁹

Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień podczas znieczulenia przewodowego, należy uwzględnić profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe. Dokładny czas osiągnięcia odpowiednio słabego działania przeciwzakrzepowego u poszczególnych pacjentów nie jest jednak znany i należy go rozważyć w stosunku do pilności procedury diagnostycznej.²⁰

W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu. Brak dostępnych danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika neuraksjalnego u dzieci przyjmujących rywaroksaban. W takich przypadkach należy odstawić rywaroksaban i rozważyć zastosowanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego.²¹

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie rywaroksabanu 15 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją. Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec konieczności interwencji.²²

Stosowanie rywaroksabanu należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza.²³

Pacjenci w podeszłym wieku

Należy pamiętać, że wraz z wiekiem wzrasta ryzyko wystąpienia krwotoku, co wymaga szczególnej uwagi w tej grupie pacjentów.²⁴

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu zgłaszano występowanie poważnych reakcji skórnych związanych z jego stosowaniem, w tym:

• zespół Stevensa-Johnsona
• toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
• zespół DRESS (osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi)

Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii – większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu powinno zostać przerwane natychmiast po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych.²⁵

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt Rivaroxaban Bluefish zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.²⁶

Produkt leczniczy Rivaroxaban Bluefish zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”.²⁷