Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Charakterystyka farmakokinetyczna rywaroksabanu obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które zostały szczegółowo zbadane zarówno u dorosłych, jak i w populacji pediatrycznej. Poniżej przedstawiono kompletny opis właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem różnic między poszczególnymi grupami pacjentów.¹

Proces wchłaniania

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Biodostępność po podaniu doustnym jest zależna od dawki:²

• Dla dawek 2,5 mg i 10 mg biodostępność jest wysoka i wynosi 80-100%, niezależnie od przyjmowania pokarmu
• Dla dawki 20 mg biodostępność wynosi 66% na czczo, jednak przyjmowanie z posiłkiem zwiększa średnią wartość AUC o 39%, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie

Istotnym aspektem farmakokinetyki rywaroksabanu jest jego zależność od pokarmu – rywaroksaban w dawce 15 mg i 20 mg powinien być przyjmowany podczas posiłku, co zapewnia optymalne wchłanianie.³

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg na dobę. Przy dawkach 10 mg, 15 mg i 20 mg przyjmowanych po posiłku wykazuje proporcjonalność do dawki. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczone uwalnianiem, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki.⁴

Zmienność farmakokinetyczna rywaroksabanu określana jest jako umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) na poziomie 30-40%.⁵

Istotnym czynnikiem determinującym wchłanianie rywaroksabanu jest miejsce jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Stwierdzono:⁶

• 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w przypadku uwalniania granulatu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego
• Jeszcze większe zmniejszenie ekspozycji przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej

Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka.⁷

Badania wykazały, że biodostępność (AUC i Cmax) była porównywalna dla dawki 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w różnych formach:⁸

• W postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym
• W postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy
• W postaci całej tabletki

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej rywaroksaban podawany jest w formie tabletki lub zawiesiny doustnej podczas lub krótko po posiłku, z odpowiednią ilością płynu, co zapewnia właściwe przyjęcie dawki. Podobnie jak u dorosłych, rywaroksaban jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, niezależnie od postaci leku.⁹

Nie zaobserwowano różnic w szybkości ani stopniu wchłaniania między tabletką a granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej. Ze względu na brak danych farmakokinetycznych po podaniu dożylnym, bezwzględna biodostępność rywaroksabanu u dzieci nie jest znana.¹⁰

Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet przy przyjmowaniu z posiłkiem.¹¹

Tabletkę rywaroksabanu 15 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem, co zapewnia optymalne wchłanianie leku.¹²

Dystrybucja w organizmie

U dorosłych rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Stopień wiązania wynosi 92-95%. Objętość dystrybucji (Vss) jest umiarkowana i wynosi około 50 litrów.¹³

W przypadku dzieci i młodzieży brak jest specyficznych danych dotyczących wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. Objętość dystrybucji szacowana poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) jest zależna od masy ciała i może być opisana funkcją allometryczną. Dla osoby o masie ciała 82,8 kg średnia objętość dystrybucji wynosi 113 litrów.<sup data-drug="Rivaroxaban Bluefish" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie są dostępne specyficzne dla dzieci dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom. Vss szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 14

Metabolizm i eliminacja

U dorosłych pacjentów rywaroksaban podlega następującym procesom metabolicznym i eliminacyjnym:¹⁵

• Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym, z czego:
  • Połowa jest wydalana przez nerki
  • Druga połowa jest wydalana z kałem
• Pozostała 1/3 dawki w postaci niezmienionego związku jest wydalana przez nerki, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe

Rywaroksaban metabolizowany jest przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w przemianach niezależnych od CYP. Główne szlaki biotransformacji obejmują:¹⁶

• Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• Hydrolizę wiązań amidowych

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz Bcrp (ang. breast cancer resistance protein).¹⁷

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/godzinę, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹⁸

Okres półtrwania rywaroksabanu różni się w zależności od drogi podania i wieku pacjenta:¹⁹

• Po podaniu dożylnym dawki 1 mg – około 4,5 godziny
• Po podaniu doustnym u młodych osób – od 5 do 9 godzin
• Po podaniu doustnym u osób w podeszłym wieku – od 11 do 13 godzin

W przypadku dzieci i młodzieży brak jest specyficznych danych dotyczących metabolizmu. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną – dla osoby o masie ciała 82,8 kg średnia wartość wynosi 8 L/godzinę.<sup data-drug="Rivaroxaban Bluefish" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specyficzne dla dzieci dane dotyczące metabolizmu nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 20

Okresy półtrwania w fazie dyspozycji u dzieci zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem:²¹

• U młodzieży – 4,2 godziny
• U dzieci w wieku 2-12 lat – około 3 godziny
• U dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat – 1,9 godziny
• U dzieci poniżej 0,5 roku – 1,6 godziny

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Różnice związane z płcią

U osób dorosłych nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Również analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej.²²

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono wyższe stężenia leku w osoczu w porównaniu z młodszymi osobami. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic, modyfikacja dawkowania w tej grupie wiekowej nie jest konieczna.²³

Różnice w masie ciała

U osób dorosłych skrajne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) miały jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie wymaga modyfikacji dawkowania.<sup data-drug="Rivaroxaban Bluefish" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U osób dorosłych, dla skrajnych wartości masy ciała ( 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>24

U dzieci i młodzieży dawki rywaroksabanu są ustalane na podstawie masy ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban w tej grupie wiekowej.²⁵

Różnice między grupami etnicznymi

U dorosłych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych: rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.²⁶

Również analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic etnicznych w zakresie ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego poza Japonią i Chinami, w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją pediatryczną.²⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu u dorosłych przedstawia się następująco:²⁸

• Pacjenci z marskością wątroby w stopniu A wg klasyfikacji Child Pugh (łagodne zaburzenie czynności):
  • Niewielkie zmiany w farmakokinetyce – średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC
  • Wartości porównywalne z grupą kontrolną zdrowych ochotników
• Pacjenci z marskością wątroby w stopniu B wg klasyfikacji Child Pugh (umiarkowane zaburzenie czynności):
  • Znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu
  • Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, podobnie jak u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, obserwowano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu.²⁹ Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano:³⁰

• 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa
• 2,1-krotnie bardziej wydłużony czas protrombinowy (PT)
• Większą podatność na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem i PT

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby w stopniu B i C według klasyfikacji Child Pugh.³¹

Brak jest danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.³²

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych pacjentów zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban jest skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, ocenianym na podstawie klirensu kreatyniny.³³

U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek obserwowano następujące zmiany:³⁴

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza, rywaroksaban nie podlega dializie.³⁵

Zalecenia dotyczące stosowania rywaroksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:<sup data-drug="Rivaroxaban Bluefish" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 36

• Nie zaleca się stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min
• Należy zachować ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min

Brak jest danych klinicznych dotyczących dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/min/1,73 m²).<sup data-drug="Rivaroxaban Bluefish" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 37

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów dorosłych leczonych rywaroksabanem w dawce 20 mg raz na dobę z powodu ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, stężenia leku wynosiły:³⁸

• Średnia geometryczna stężenia w 2-4 godziny po podaniu (maksymalne stężenie): 215 mcg/L (90% przedział predykcji: 22-535 mcg/L)
• Średnia geometryczna stężenia 24 godziny po podaniu (minimalne stężenie): 32 mcg/L (90% przedział predykcji: 6-239 mcg/L)

U dzieci i młodzieży z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, ekspozycja na lek była podobna do tej obserwowanej u dorosłych z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) otrzymujących dawkę 20 mg raz na dobę.³⁹