Właściwości farmakodynamiczne rywaroksabanu

Rywaroksaban należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF01. Lek ten wykazuje specyficzne działanie na układ krzepnięcia, co czyni go wartościowym narzędziem terapeutycznym w profilaktyce i leczeniu stanów zakrzepowo-zatorowych.¹

Mechanizm działania

Rywaroksaban charakteryzuje się jako wysoce wybiórczy, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, dostępny po podaniu doustnym. Jego działanie polega na hamowaniu aktywności czynnika Xa, co skutecznie przerywa zarówno wewnątrz- jak i zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi. Poprzez taki mechanizm rywaroksaban hamuje dwa kluczowe procesy: wytwarzanie trombiny oraz powstawanie zakrzepu. Istotne jest, że lek nie hamuje bezpośrednio trombiny (aktywowanego czynnika II), a w badaniach nie wykazano jego wpływu na płytki krwi.²

Efekt farmakodynamiczny

Badania kliniczne wykazały, że hamowanie aktywności czynnika Xa przez rywaroksaban jest ściśle zależne od dawki preparatu. Lek wpływa na czas protrombinowy (PT) również w sposób zależny od dawki. Przy oznaczeniach z użyciem odczynnika Neoplastin zaobserwowano ścisłą korelację między stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi a wynikami PT (współczynnik korelacji r wynosi 0,98). Należy zwrócić uwagę, że zastosowanie innych odczynników może dawać odmienne wyniki. W praktyce klinicznej wartości PT powinny być podawane w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) jest zwalidowany wyłącznie dla kumaryn i nie jest odpowiedni do oceny działania innych antykoagulantów, w tym rywaroksabanu.³

Parametry krzepnięcia w zależności od wskazań

W leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyce ich nawrotów, dla pacjentów otrzymujących rywaroksaban oceniano wartości PT (Neoplastin) w określonych przedziałach czasowych. Dla dawki 15 mg podawanej dwa razy na dobę, w czasie 2-4 godzin po przyjęciu leku (maksymalne działanie), wartości 5/95 percentyli wynosiły od 17 do 32 sekund. Natomiast przy dawce 20 mg raz na dobę wartości te mieściły się w przedziale od 15 do 30 sekund. W najniższym punkcie stężenia leku (8-16 godzin po przyjęciu tabletki) dla dawki 15 mg dwa razy na dobę uzyskano wartości od 14 do 24 sekund, zaś dla dawki 20 mg raz na dobę (18-30 godzin po przyjęciu) od 13 do 20 sekund.⁴

U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, otrzymujących rywaroksaban w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej, oceniano również wartości PT (Neoplastin). Dla dawki 20 mg przyjmowanej raz na dobę, w czasie 1-4 godzin po przyjęciu leku, wartości 5/95 percentyli wynosiły od 14 do 40 sekund. Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych dawką 15 mg raz na dobę wartości te mieściły się w przedziale od 10 do 50 sekund. W najniższym punkcie stężenia leku (16-36 godzin po przyjęciu) zarówno dla dawki 20 mg, jak i 15 mg (u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek) uzyskano wartości od 12 do 26 sekund.⁵

Odwracanie efektu przeciwzakrzepowego

W farmakologicznym badaniu klinicznym oceniano możliwości odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22). Badano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg masy ciała) dwóch różnych rodzajów koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC):

• trójczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, IX i X) – skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut
• czteroczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, VII, IX i X) – powodował skrócenie PT o około 3,5 sekundy

Warto odnotować, że mimo silniejszego wpływu czteroczynnikowego PCC na skrócenie czasu PT, to właśnie trójczynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny.⁶

Inne testy koagulologiczne

Oprócz wpływu na PT, rywaroksaban wydłuża również w sposób zależny od dawki czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz wyniki testu HepTest. Jednakże w codziennej praktyce klinicznej nie zaleca się stosowania tych badań do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. Co istotne, w standardowym leczeniu rywaroksabanem nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia. Natomiast w przypadku wskazań klinicznych istnieje możliwość pomiaru stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.⁷

Właściwości farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej wykazano również ścisłą korelację między wynikami testów koagulologicznych a stężeniem rywaroksabanu w osoczu. Testy PT (z odczynnikiem Neoplastin), aPTT oraz badanie anty-Xa (przy użyciu skalibrowanego testu ilościowego) wykazują korelację ze stężeniami rywaroksabanu w osoczu. Szczególnie istotna jest korelacja między anty-Xa a stężeniami leku w osoczu, która ma charakter liniowy z nachyleniem bliskim 1, choć mogą wystąpić indywidualne rozbieżności z większymi lub mniejszymi wartościami anty-Xa w porównaniu z odpowiednimi stężeniami w osoczu.⁸

Podobnie jak u dorosłych, podczas leczenia klinicznego rywaroksabanem u dzieci i młodzieży nie ma potrzeby rutynowego monitorowania parametrów krzepliwości. Jednakże w sytuacjach klinicznie uzasadnionych istnieje możliwość pomiaru stężenia rywaroksabanu przy pomocy skalibrowanych testów ilościowych anty-Xa w mcg/L. Przy stosowaniu testu anty-Xa do ilościowego oznaczania stężeń rywaroksabanu w osoczu u dzieci należy uwzględniać dolną granicę oznaczalności metody. Warto podkreślić, że dotychczas nie ustalono progów stężeń dla oceny skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania leku.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z migotaniem przedsionków

W ramach kompleksowego programu badań klinicznych oceniono skuteczność rywaroksabanu w profilaktyce udaru mózgu i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Kluczowym elementem tego programu było badanie ROCKET AF.¹⁰

W tym głównym badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, uczestniczyło 14 264 pacjentów. Zostali oni losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup terapeutycznych:

• grupy otrzymującej 20 mg rywaroksabanu raz na dobę (u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 mL/minutę stosowano zredukowaną dawkę 15 mg raz na dobę)
• grupy otrzymującej warfarynę w dawce dostosowanej do uzyskania docelowego INR wynoszącego 2,5 (zakres terapeutyczny 2,0-3,0)

Mediana czasu leczenia wynosiła 19 miesięcy, natomiast całkowity czas trwania terapii sięgał do 41 miesięcy. Warto odnotować, że 34,9% pacjentów otrzymywało równocześnie kwas acetylosalicylowy, a 11,4% stosowało leki przeciwarytmiczne klasy III, w tym amiodaron.¹¹

Wyniki skuteczności przeciwzakrzepowej

Badanie wykazało, że rywaroksaban jest równoważny warfarynie w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, który stanowił złożony parametr obejmujący udar mózgu i zatorowość systemową poza OUN (ośrodkowy układ nerwowy).¹²

U pacjentów leczonych zgodnie z protokołem badania, udar mózgu lub zatorowość systemowa wystąpiły u:

• 188 pacjentów w grupie rywaroksabanu (1,71% na rok)
• 241 pacjentów w grupie warfaryny (2,16% na rok)

Współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,79 (95% CI: 0,66-0,96), co potwierdziło równoważność rywaroksabanu względem warfaryny (p < 0,001 dla równoważności).<sup data-drug="Rivaroxaban Bluefish" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów leczonych zgodnie z protokołem badania udar, bądź zatorowość systemowa wystąpiły u 188 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (1,71% na rok) i u 241 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,16% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,79; 95% CI: 0,66-0,96; p 13

Analizując wszystkich zrandomizowanych pacjentów (analiza ITT – w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem), zaobserwowano wystąpienie pierwszorzędowego punktu końcowego u:

• 269 pacjentów w grupie rywaroksabanu (2,12% na rok)
• 306 pacjentów w grupie warfaryny (2,42% na rok)

Współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,88 (95% CI: 0,74-1,03), co potwierdziło równoważność (p < 0,001), jednak nie udało się wykazać nadrzędności rywaroksabanu (p=0,117).<sup data-drug="Rivaroxaban Bluefish" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pośród wszystkich zrandomizowanych pacjentów analizowanych zgodnie z ITT (w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem), pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 269 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (2,12% na rok) i u 306 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,42% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,88; 95% CI: 0,74-1,03; p 14

Ocena kontroli leczenia warfaryną

W ramieniu pacjentów otrzymujących warfarynę wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym (2,0 do 3,0) średnio przez 55% czasu leczenia (mediana 58%; przedział międzykwartylowy 43-71%). Przeprowadzono szczegółową analizę skuteczności rywaroksabanu względem warfaryny z podziałem ośrodków na kwartyle pod względem poziomu kontroli TTR (Time In Target INR Range – odsetek czasu, przez który INR mieścił się w przedziale terapeutycznym 2,0-3,0). Analiza ta nie wykazała istotnych różnic w skuteczności działania rywaroksabanu pomiędzy kwartylami (p=0,74 dla interakcji). Co szczególnie istotne, nawet w kwartylu ośrodków o najwyższej kontroli INR, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,74 (95% CI: 0,49-1,12), co potwierdza skuteczność rywaroksabanu również w tej podgrupie.¹⁵

Ocena bezpieczeństwa

Analizując profil bezpieczeństwa leczenia w badaniu ROCKET AF, stwierdzono, że częstość występowania głównego kryterium bezpieczeństwa (zdefiniowanego jako poważne i inne niż poważne klinicznie istotne krwawienia) była porównywalna w obu grupach terapeutycznych. Obserwacja ta potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa rywaroksabanu, który nie ustępuje warfarynie pod względem ryzyka istotnych klinicznie krwawień.¹⁶