Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rozuwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Ridlip, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą wpływać na jej parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne. Poniżej omówiono najważniejsze interakcje z uwzględnieniem ich mechanizmów oraz znaczenia klinicznego.¹

Inhibitory białek transportujących

Rozuwastatyna jest substratem dla kilku białek transportujących, w szczególności wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1 oraz transportera wypływu odkomórkowego BCRP. Równoczesne podawanie produktu Ridlip z lekami będącymi inhibitorami tych białek transportujących może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu, co z kolei wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii.²

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z cyklosporyną powoduje znaczące, około 7-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu do wartości obserwowanych u zdrowych ochotników. Z tego powodu produkt Ridlip jest przeciwwskazany u pacjentów przyjmujących równocześnie cyklosporynę. Warto zauważyć, że ta interakcja nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.³

Inhibitory proteaz

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z inhibitorami proteaz prowadzi do znaczącego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę. Dokładny mechanizm tej interakcji pozostaje niewyjaśniony. Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne zastosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg oraz produktu złożonego zawierającego inhibitory proteaz (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru) powodowało odpowiednio około trzykrotne zwiększenie AUC i siedmiokrotne zwiększenie Cmax rozuwastatyny. Równoczesne stosowanie produktu Ridlip z niektórymi kombinacjami inhibitorów proteaz można rozważyć po starannej analizie potrzeby modyfikacji dawkowania Ridlip, biorąc pod uwagę spodziewany wzrost ekspozycji na rozuwastatynę.⁴

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z gemfibrozylem prowadzi do 2-krotnego zwiększenia maksymalnego stężenia rozuwastatyny (Cmax) oraz powierzchni pola pod krzywą (AUC). Na podstawie przeprowadzonych badań interakcji nie przewiduje się istotnych farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, jednakże mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne. Należy podkreślić, że jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyn) z gemfibrozylem, fenofibratem lub innymi lekami z grupy fibratów oraz niacyną (kwasem nikotynowym) w dawce zmniejszającej stężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów i produktu Ridlip w dawce 40 mg jest przeciwwskazane. U pacjentów stosujących fibraty leczenie produktem Ridlip należy rozpoczynać od dawki 5 mg.⁵

Ezetymib

Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotne zwiększenie AUC dla rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między lekiem Ridlip a ezetymibem, która może wpływać na występowanie działań niepożądanych.⁶

Leki przeciw nadkwaśności

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesin zmniejszających kwaśność soku żołądkowego zawierających wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu mniej więcej o 50%. Efekt ten był mniej nasilony, gdy leki zobojętniające były przyjmowane 2 godziny po zastosowaniu rozuwastatyny. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało dostatecznie zbadane.⁷

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszenie powierzchni pola pod krzywą AUC rozuwastatyny o 20% i stężenia maksymalnego Cmax rozuwastatyny o 30%. Interakcja ta może być wynikiem zwiększenia motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny.⁸

Tikagrelor

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko akumulacji rozuwastatyny. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany, jednak w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu stężenia kinazy fosfokreatynowej (CPK) i rabdomiolizy. Podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru i rozuwastatyny zaleca się kontrolowanie czynności nerek i aktywności kinazy kreatynowej.^{9 10}

Enzymy układu cytochromu P450

Badania in vivo oraz in vitro wykazały, że rozuwastatyna nie ma działania hamującego lub pobudzającego izoenzymy układu cytochromu P450. Ponadto enzymy te charakteryzują się słabym powinowactwem do rozuwastatyny. W związku z tym interakcje międzylekowe wynikające z metabolizmu przy udziale cytochromu P450 nie są spodziewane. Nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP 2C9 i CYP 3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP 2A6 i CYP 3A4).¹¹

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania produktu Ridlip z innymi produktami leczniczymi, które zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, należy odpowiednio dostosować dawkowanie Ridlip. Jeśli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe, zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową Ridlip należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała ekspozycji występującej przy stosowaniu dawki 40 mg Ridlip stosowanej w monoterapii. Przykładowo, zalecana maksymalna dawka Ridlip wynosi 20 mg przy jednoczesnym stosowaniu z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) oraz 10 mg przy jednoczesnym podawaniu atazanawiru/rytonawiru (zwiększenie 3,1-krotne).¹²

Jeśli produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma konieczności zmniejszania dawki początkowej, jednak należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki produktu Ridlip powyżej 20 mg.¹³

Wpływ rozuwastatyny na równolegle stosowane leki

Antagoniści witaminy K

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki produktu Ridlip u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika normalizowanego (INR). Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Ridlip może z kolei prowadzić do zmniejszenia wartości INR. W takiej sytuacji zaleca się odpowiednią kontrolę INR.¹⁴

Doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalna terapia zastępcza

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi prowadzi do zwiększenia AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Zwiększone stężenie tych substancji w osoczu należy uwzględnić podczas ustalania dawki leku antykoncepcyjnego. Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny z hormonalną terapią zastępczą, dlatego nie można wykluczyć występowania podobnych interakcji. Warto jednak zaznaczyć, że takie połączenie leków było dobrze tolerowane przez pacjentki uczestniczące w badaniach klinicznych.¹⁵

Digoksyna

Na podstawie przeprowadzonych badań interakcji nie przewiduje się występowania klinicznie istotnych interakcji między rozuwastatyną a digoksyną.¹⁶

Kwas fusydowy

Nie prowadzono badań dotyczących interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ogólnoustrojowo kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny czy oba jednocześnie) nie jest jeszcze poznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, stosowanie produktu Ridlip należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym.¹⁷

Interakcje produktu Ridlip z alkoholem

Brak jest bezpośrednich danych dotyczących interakcji rozuwastatyny z alkoholem etylowym. Jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu i stosowania produktu Ridlip z kilku powodów:

• Zarówno rozuwastatyna, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności
• Alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane rozuwastatyny, w tym dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może wpływać na metabolizm lipidów i potencjalnie modyfikować skuteczność leczenia rozuwastatyną
• Jednoczesne spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy u predysponowanych pacjentów

Zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii produktem Ridlip. Pacjenci powinni być świadomi, że nadmierne spożycie alkoholu może nasilać działanie hepatotoksyczne leków, w tym statyn.

Tabela interakcji produktu Ridlip

Produkty lecznicze, które nie miały klinicznie istotnego wpływu na AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania: aleglitazar 0,3 mg, fenofibrat 67 mg, flukonazol 200 mg, fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg, ketokonazol 200 mg, ryfampina 450 mg, sylimaryna 140 mg.¹⁸

Interakcje w szczególnych populacjach pacjentów

W odniesieniu do dzieci i młodzieży należy zaznaczyć, że badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u pacjentów dorosłych. Zakres i stopień interakcji w populacji pediatrycznej nie są w pełni poznane, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas przepisywania produktu Ridlip młodszym pacjentom, którzy stosują jednocześnie inne leki.¹⁹