Właściwości farmakodynamiczne
Ridlip 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Ridlip – wprowadzenie

Rozuwastatyna, substancja czynna preparatu Ridlip, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A07). Jest to lek stosowany w leczeniu zaburzeń lipidowych, w szczególności hipercholesterolemii, którego właściwości farmakodynamiczne opierają się na specyficznym mechanizmie działania na metabolizm lipidów.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna wykazuje wybiórcze i kompetycyjne działanie hamujące na reduktazę HMG-CoA – kluczowy enzym ograniczający szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym działania rozuwastatyny jest wątroba, gdzie zachodzi większość procesów metabolicznych związanych z regulacją stężenia cholesterolu.²

Na poziomie komórkowym rozuwastatyna zwiększa ekspresję receptorów dla LDL na powierzchni hepatocytów, co intensyfikuje wychwytywanie i katabolizm cząsteczek LDL. Jednocześnie lek hamuje syntezę lipoprotein VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej puli LDL i VLDL w osoczu.³

Efekty farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne preparatu Ridlip wyraża się poprzez kompleksowy wpływ na profil lipidowy pacjenta. Lek skutecznie zmniejsza stężenie podwyższonej frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydów, jednocześnie zwiększając korzystne dla zdrowia stężenie frakcji HDL-cholesterolu.⁴

Dodatkowo Ridlip wywiera korzystny wpływ na inne parametry lipidowe, obniżając stężenie lipoproteiny ApoB, frakcji nieHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG oraz zwiększając stężenie lipoproteiny ApoA-I. Ważnym efektem terapeutycznym jest również zmniejszenie niekorzystnych współczynników aterogennych takich jak LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁵

Reakcja na zastosowaną dawkę

Efekt hipolipemizujący rozuwastatyny wykazuje zależność od zastosowanej dawki, co potwierdzają badania kliniczne u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb. Poniższa tabela przedstawia uśrednioną zmianę parametrów lipidowych w procentach w odniesieniu do wartości początkowych:

Istotny jest szybki początek działania leku – efekt terapeutyczny obserwuje się już po 1 tygodniu od rozpoczęcia leczenia, a 90% maksymalnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni stosowania. Pełna odpowiedź na leczenie rozuwastatyną pojawia się zazwyczaj po 4 tygodniach terapii i utrzymuje się w czasie trwania leczenia.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ridlip wykazuje wysoką skuteczność terapeutyczną u szerokiego spektrum pacjentów z zaburzeniami lipidowymi. Lek jest efektywny w leczeniu hipercholesterolemii występującej zarówno z hipertriglicerydemią, jak i bez niej, niezależnie od czynników demograficznych takich jak rasa, płeć czy wiek. Co istotne, skuteczność leku nie zależy również od występowania chorób współistniejących, w tym cukrzycy czy rodzinnej hipercholesterolemii.⁷

Leczenie hipercholesterolemii typu IIa i IIb

Badania kliniczne III fazy dostarczyły dowodów na wysoką skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb, u których średnie wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło około 4,8 mmol/l. Zastosowanie dawki 10 mg pozwoliło osiągnąć cel terapeutyczny według wytycznych Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) – stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l – u około 80% pacjentów.<sup data-drug="Ridlip" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (8

Leczenie rodzinnej hipercholesterolemii

W przypadku pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, badania kliniczne obejmujące 435 pacjentów wykazały skuteczność rozuwastatyny w dawkach od 20 do 80 mg. W tym schemacie leczenia uzyskano imponujące obniżenie stężenia LDL-C o 53% po zwiększeniu dawki do 40 mg na dobę (w okresie 12 tygodni). Warto zauważyć, że cel terapeutyczny według EAS (LDL-C < 3 mmol/l) osiągnęło 33% badanych pacjentów.<sup data-drug="Ridlip" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki produktu korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (9

W przypadku znacznie rzadszej rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii, w badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki u 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) stosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 40 mg. Nawet w tej trudnej do leczenia grupie uzyskano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 22%.¹⁰

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z ograniczoną liczbą pacjentów wskazały na dodatkowe korzyści wynikające z jednoczesnego stosowania rozuwastatyny z innymi lekami hipolipemizującymi. Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z fenofibratem skuteczniej obniża stężenie triglicerydów, natomiast łączenie rozuwastatyny z kwasem nikotynowym prowadzi do większego wzrostu stężenia HDL-C.¹¹

Wpływ na miażdżycę naczyń tętniczych

Badanie METEOR

Wpływ rozuwastatyny na progresję zmian miażdżycowych zbadano w wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu METEOR, w którym wzięło udział 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (<10% w skali Framingham w okresie 10 lat) i subkliniczną miażdżycą tętnic szyjnych. Pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez 2 lata.<sup data-drug="Ridlip" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przeprowadzonym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako 12

Wyniki wykazały, że rozuwastatyna znacząco zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT (ang. Carotid Intima Media Thickness – grubość błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej) mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). W grupie rozuwastatyny obserwowano zmianę od wartości początkowych wynoszącą -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna statystycznie), podczas gdy w grupie placebo notowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001).<sup data-drug="Ridlip" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p13

Należy podkreślić, że nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badana populacja charakteryzowała się małym ryzykiem choroby wieńcowej i nie była reprezentatywna dla pacjentów, którym zaleca się stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg.¹⁴

Badanie JUPITER

Wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym oceniono w badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), które objęło 17802 uczestników – mężczyzn ≥50 lat i kobiet ≥60 lat. Badani zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie (n=8901).¹⁵

W grupie stosującej rozuwastatynę zaobserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo. Analizy post-hoc w podgrupach wysokiego ryzyka wykazały korzystny wpływ rozuwastatyny:

• W podgrupie z wyjściowym współczynnikiem ryzyka >20% według skali Framingham (1558 pacjentów) – statystycznie znaczącą redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR) wyniosło 8,8 na 1000 pacjento-lat.^{20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8.”>16}
• W podgrupie z wyjściową wartością ryzyka ≥5% według skali SCORE (9302 pacjentów) – statystycznie istotne (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar, zawał mięśnia sercowego). Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat.¹⁷

W obu analizowanych podgrupach wysokiego ryzyka nie zaobserwowano jednak wpływu na całkowitą śmiertelność (p=0,193 dla grupy Framingham i p=0,076 dla grupy SCORE).¹⁸

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER częstość przerwania terapii z powodu działań niepożądanych była porównywalna w obu grupach – 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% pacjentów przyjmujących placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były:

• ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
• ból brzucha (0,03% vs 0,02%)
• wysypka (0,02% vs 0,03%)¹⁹

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, występującymi z częstością większą lub zbliżoną do placebo były:

• infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo)
• zapalenia nosogardła (7,6% vs 7,2%)
• ból pleców (7,6% vs 6,9%)
• ból mięśni (7,6% vs 6,6%)²⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 176 pacjentów (97 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku 10-17 lat, znajdującym się w II-V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera. Badanie obejmowało 12-tygodniową fazę z zastosowaniem placebo, a następnie 40-tygodniową fazę otwartą ze zwiększaniem dawki rozuwastatyny.²¹

Na początku badania charakterystyka rozwojowa pacjentów według skali Tannera przedstawiała się następująco: około 30% w wieku 10-13 lat oraz odpowiednio 17%, 18%, 40% i 25% było w fazie II, III, IV lub V.²²

Efekty leczenia były zależne od dawki. Po 12 tygodniach leczenia stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o:

• 38,3% przy dawce 5 mg
• 44,6% przy dawce 10 mg
• 50,0% przy dawce 20 mg

W grupie placebo zaobserwowano zmniejszenie jedynie o 0,7%.²³

Po zakończeniu 40-tygodniowej otwartej fazy badania, podczas której dawkę rozuwastatyny zwiększano do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 ze 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²⁴

Co istotne z perspektywy bezpieczeństwa, po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²⁵

Przeprowadzono również 2-letnie otwarte badanie kliniczne z eskalacją dawki rozuwastatyny do dawki docelowej u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 6-17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt). Wszyscy pacjenci rozpoczynali leczenie od dawki 5 mg raz na dobę. U pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) dawkę można było zwiększyć maksymalnie do 10 mg, a u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Ridlip" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 26

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną zaobserwowano średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C o 43% względem wartości wyjściowych (z początkowych 236 mg/dl do 133 mg/dl). Efekt był widoczny we wszystkich grupach wiekowych:

• 6 do <10 lat: -43% (z 234 mg/dl do 124 mg/dl)
• 10 do <14 lat: -45% (z 234 mg/dl do 124 mg/dl)
• 14 do <18 lat: -35% (z 241 mg/dl do 153 mg/dl)<sup data-drug="Ridlip" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 27

Rozuwastatyna w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg powodowała również statystycznie istotne korzystne zmiany innych parametrów lipidowych i lipoprotein: HDL-C, TC, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany wskazywały na poprawę profilu lipidowego i utrzymywały się przez 2 lata.²⁸

Podobnie jak w przypadku pierwszego badania, po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono żadnego wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową.²⁹

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Efektywność rozuwastatyny zbadano również u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z przejściem między grupami terapeutycznymi (cross-over). Badanie objęło 14 pacjentów w wieku 6-17 lat, którzy otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę lub placebo. Badanie składało się z 4-tygodniowej fazy wprowadzenia diety, podczas której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg, fazy cross-over obejmującej 6-tygodniowe okresy stosowania 20 mg rozuwastatyny lub placebo, oraz 12-tygodniowej fazy podtrzymującej, w trakcie której wszyscy pacjenci przyjmowali 20 mg rozuwastatyny.³⁰

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Stwierdzono również statystycznie znaczące zmniejszenie stężeń:

• cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003)
• cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003)
• ApoB (17,1%, p=0,024)³¹

Zaobserwowano również redukcję innych parametrów takich jak TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1. Istotne jest, że zmniejszenie stężenia LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłej terapii.³²

U jednego pacjenta, po zwiększeniu dawki do 40 mg, uzyskano dalszą redukcję: LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.³³

W rozszerzonym, otwartym leczeniu prowadzonym u 9 pacjentów przez okres do 90 tygodni z zastosowaniem rozuwastatyny w dawce 20 mg redukcja stężenia LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁴

W innym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniono 7 pacjentów w wieku 8-17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Po 6 tygodniach stosowania rozuwastatyny w dawce 20 mg obserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 21,0%, cholesterolu całkowitego o 19,2% oraz cholesterolu nie-HDL o 21,0% względem wartości wyjściowych.³⁵

Warto podkreślić, że Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.³⁶