Właściwości farmakokinetyczne leku Reverantza 40 mg + 5 mg

Reverantza jest produktem leczniczym zawierającym dwie substancje czynne: olmesartan medoksomil (40 mg) i amlodypinę (5 mg w postaci amlodypiny bezylanu). Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego skojarzenia oraz jego poszczególnych składników.¹

Farmakokinetyka skojarzenia olmesartan medoksomil + amlodypina

Po podaniu doustnym produktu leczniczego Reverantza, maksymalne stężenie obu substancji czynnych w osoczu krwi (Cₘₐₓ) pojawia się w różnym czasie – dla olmesartanu jest to 1,5-2 godziny, natomiast dla amlodypiny 6-8 godzin od przyjęcia leku. Zarówno szybkość jak i stopień wchłaniania obu substancji czynnych w produkcie leczniczym Reverantza odpowiadają parametrom obserwowanym przy przyjmowaniu tych substancji w oddzielnych tabletkach. Istotną klinicznie informacją jest brak wpływu pokarmu na biodostępność olmesartanu i amlodypiny zawartych w preparacie Reverantza.²

Farmakokinetyka olmesartanu medoksomilu

Wchłanianie i dystrybucja olmesartanu

Olmesartan medoksomil działa jako prolek, który ulega szybkiej konwersji do farmakologicznie czynnego metabolitu – olmesartanu. Proces ten zachodzi za pośrednictwem esteraz w błonie śluzowej jelit oraz we krwi wrotnej podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego. W osoczu krwi i wydalinach nie stwierdza się obecności niezmienionego olmesartanu medoksomilu ani łańcucha bocznego medoksomilu. Średnia całkowita biodostępność olmesartanu w postaci tabletek wynosi 25,6%.³

Średnie maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu krwi (Cₘₐₓ) występuje po około 2 godzinach od podania doustnego olmesartanu medoksomilu. Stężenia olmesartanu w osoczu zwiększają się w przybliżeniu liniowo wraz ze zwiększaniem pojedynczych dawek doustnych do około 80 mg. Pokarm ma minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, dlatego lek można przyjmować niezależnie od posiłków.⁴

Olmesartan wiąże się w bardzo wysokim stopniu z białkami osocza (99,7%), jednak ryzyko klinicznie znaczących interakcji wynikających z podstawiania wiązań białkowych między olmesartanem a innymi jednocześnie podawanymi substancjami czynnymi o silnym wiązaniu z białkami jest niewielkie. Potwierdzono to brakiem klinicznie istotnej interakcji między olmesartanem medoksomilem a warfaryną. Bardzo niewielka jest także możliwość wiązania olmesartanu z krwinkami. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest mała i wynosi 16-29 l.⁵

Metabolizm i eliminacja olmesartanu

Całkowity osoczowy klirens olmesartanu wynosi zwykle 1,3 l/h (CV, 19%) i jest stosunkowo mały w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (ok. 90 l/h). Po podaniu pojedynczej dawki doustnej olmesartanu medoksomilu znakowanego izotopem ¹⁴C, 10%-16% podanego izotopu promieniotwórczego wykryto w moczu (głównie w ciągu 24 godzin od podania dawki), a pozostała ilość została stwierdzona w kale.⁶

Na podstawie ogólnoustrojowej dostępności wynoszącej 25,6% można stwierdzić, że wchłonięty olmesartan jest eliminowany zarówno przez nerki (ok. 40%), jak i z żółcią przez wątrobę (ok. 60%). Całą odzyskaną promieniotwórczość zidentyfikowano jako olmesartan, nie wykryto innych znaczących metabolitów. Powtórne wchłanianie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne. Ze względu na fakt, że duża część olmesartanu jest wydalana z żółcią, jego stosowanie u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.⁷

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu wynosi od 10 do 15 godzin po wielokrotnym podaniu doustnym. Stan równowagi dynamicznej jest osiągany po kilku pierwszych dawkach, a po 14 dniach podawania produktu nie obserwuje się zjawiska kumulacji. Klirens nerkowy wynosi w przybliżeniu 0,5-0,7 l/h i nie jest zależny od dawki.⁸

Interakcje olmesartanu z innymi lekami

Udokumentowano istotną interakcję z kolesewelam, substancją wiążącą kwasy żółciowe. Jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu oraz 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku zdrowym ochotnikom spowodowało zmniejszenie Cₘₐₓ o 28% oraz zmniejszenie AUC olmesartanu o 39%. W przypadku podania olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku obserwowano słabszy efekt interakcji, tj. zmniejszenie Cₘₐₓ i AUC odpowiednio o 4% i 15%. Okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu został skrócony o 50-52% niezależnie od tego, czy był podany jednocześnie, czy 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku.⁹

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja amlodypiny

Po doustnym podaniu dawki terapeutycznej amlodypina jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w surowicy po 6-12 godzinach od podania. Całkowita biodostępność amlodypiny szacowana jest na 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano, że amlodypina wiąże się w wysokim stopniu z białkami osocza – około 97,5%. Podobnie jak w przypadku olmesartanu, spożywanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie amlodypiny.¹⁰

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji amlodypiny z osocza jest stosunkowo długi i wynosi 35-50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% substancji macierzystej oraz 60% metabolitów jest wydalane z moczem.¹¹

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat)

Brak jest dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki produktu leczniczego Reverantza w populacji pediatrycznej poniżej 18. roku życia.¹²

Osoby w podeszłym wieku (w wieku 65 lat lub starsi)

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce olmesartanu. Pole powierzchni pod krzywą (AUC) olmesartanu w stanie równowagi dynamicznej zwiększa się o około 35% u pacjentów w wieku 65-75 lat oraz o około 44% u osób w wieku powyżej 75 lat, w porównaniu z młodszymi pacjentami. Zjawisko to może być częściowo związane z przeciętnym pogorszeniem czynności nerek występującym w tej populacji. Pomimo tych zmian, zalecana dawka początkowa dla pacjentów w podeszłym wieku jest taka sama jak dla młodszych pacjentów, jednak należy zachować szczególną ostrożność podczas zwiększania dawki.¹³

W przypadku amlodypiny, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u pacjentów młodszych i starszych. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji były zgodne z oczekiwaniami dla tej grupy wiekowej.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się wzrost ekspozycji na olmesartan. AUC olmesartanu w stanie równowagi dynamicznej zwiększa się o 62%, 82% i 179% odpowiednio u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do zdrowych osób.¹⁵

Amlodypina jest metabolizowana w dużym stopniu do nieczynnych metabolitów, z których 10% substancji macierzystej jest wydalane w niezmienionej formie z moczem. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie wykazują korelacji ze stopniem zaburzenia czynności nerek, dlatego u takich pacjentów amlodypinę można podawać w zwykłej dawce. Należy podkreślić, że amlodypiny nie można usunąć z organizmu za pomocą dializy.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki olmesartanu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmiany w parametrach farmakokinetycznych. Wartości AUC olmesartanu są większe o 6% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i o 65% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych osób. Po 2 godzinach od podania dawki niezwiązana frakcja olmesartanu u osób zdrowych, u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wynosi odpowiednio 0,26%, 0,34% i 0,41%.¹⁷

Po wielokrotnym podaniu olmesartanu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnia wartość AUC jest ponownie o około 65% większa niż w grupie kontrolnej osób zdrowych. Średnie wartości Cₘₐₓ olmesartanu są jednak podobne u osób zdrowych i pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

W przypadku amlodypiny dane kliniczne dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny i wydłużenie okresu półtrwania, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40%-60%.¹⁹