Mechanizm działania produktu leczniczego Reverantza

Reverantza to złożony produkt leczniczy zawierający dwie substancje aktywne: olmesartan medoksomil (antagonista receptora angiotensyny II) oraz amlodypinę (antagonista wapnia). Połączenie tych substancji wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, co pozwala na skuteczniejsze obniżenie ciśnienia krwi niż w przypadku stosowania każdej z tych substancji osobno.¹

Olmesartan medoksomil – właściwości farmakodynamiczne

Olmesartan medoksomil jest wybiórczym antagonistą receptorów angiotensyny II typu 1 (AT₁). Po podaniu szybko przekształca się w farmakologicznie czynny metabolit – olmesartan.²

Angiotensyna II, kluczowy hormon układu renina-angiotensyna-aldosteron, wywiera istotny wpływ na patofizjologię nadciśnienia poprzez następujące mechanizmy działania:³

• Zwężanie naczyń krwionośnych
• Pobudzanie syntezy i uwalniania aldosteronu
• Stymulację serca
• Zwiększenie reabsorpcji sodu przez nerki

Olmesartan skutecznie blokuje działania angiotensyny II, hamując jej wiązanie z receptorami AT₁ w tkankach, w tym w mięśniach gładkich naczyń i nadnerczach. Dzięki temu neutralizuje efekt zwężania naczyń i wydzielania aldosteronu.⁴

Działanie olmesartanu nie zależy od źródła ani drogi syntezy angiotensyny II. Jego wybiórczy antagonizm wobec receptorów AT₁ prowadzi do:⁵

• Zwiększenia aktywności reniny w osoczu krwi
• Zwiększenia stężenia angiotensyny I i II
• Zmniejszenia stężenia aldosteronu w osoczu krwi

W przypadku nadciśnienia tętniczego olmesartan medoksomil powoduje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia bez objawów niedociśnienia po pierwszej dawce, tachyfilaksji podczas długotrwałego stosowania, czy nawrotu nadciśnienia po nagłym odstawieniu leku.⁶

Olmesartan podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i wyrównane obniżenie ciśnienia przez cały 24-godzinny okres. Podanie leku raz na dobę wywołuje podobne zmniejszenie ciśnienia, jak podawanie tej samej dawki dobowej w dwóch podzielonych dawkach.⁷

Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi podczas leczenia ciągłego osiągane jest w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia terapii, chociaż znaczący efekt hipotensyjny obserwuje się już po 2 tygodniach stosowania.⁸

Amlodypina – właściwości farmakodynamiczne

Amlodypina jest antagonistą wapnia, który opóźnia przezbłonowy napływ jonów wapnia przez kanały typu L zależne od potencjału do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich. Wykazuje większe powinowactwo do mięśni gładkich naczyń niż do komórek mięśnia sercowego.⁹

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny polega na bezpośrednim efekcie rozkurczającym na mięśnie gładkie tętnic, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego i w konsekwencji obniżenia ciśnienia tętniczego.¹⁰

U pacjentów z nadciśnieniem amlodypina wywołuje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia. Podobnie jak w przypadku olmesartanu, nie obserwuje się niedociśnienia po pierwszej dawce, tachyfilaksji podczas długotrwałego stosowania lub nagłego nawrotu nadciśnienia po odstawieniu leku.¹¹

Podanie dawek terapeutycznych amlodypiny skutecznie obniża ciśnienie krwi w różnych pozycjach (leżącej, siedzącej i stojącej). Długotrwałe stosowanie leku nie wiąże się z istotnymi zmianami częstości akcji serca lub stężenia katecholamin w osoczu.¹²

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, amlodypina w dawkach terapeutycznych:¹³

• Zmniejsza opór naczyniowy w nerkach
• Zwiększa współczynnik przesączania kłębuszkowego
• Zwiększa efektywny przepływ osocza przez nerki
• Nie wpływa na przesączoną frakcję i białkomocz

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne połączenia olmesartan + amlodypina

Skuteczność produktu Reverantza została potwierdzona w szeregu randomizowanych badań klinicznych. W 8-tygodniowym badaniu z udziałem 1940 pacjentów (71% rasy białej, 29% innych ras) wykazano, że leczenie produktem olmesartan medoksomil + amlodypina powodowało znacznie większe obniżenie ciśnienia zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego w porównaniu do stosowania obu substancji oddzielnie.¹⁴

Średnia zmiana ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wykazywała zależność od dawki i wynosiła:¹⁵

Porównanie poszczególnych dawek produktu złożonego wykazało, że Reverantza 40 mg + 5 mg obniżała ciśnienie skurczowe/rozkurczowe w pozycji siedzącej o dodatkowe 2,5/1,7 mmHg w porównaniu do produktu o mocy 20 mg + 5 mg. Z kolei preparat złożony 40 mg + 10 mg obniżał ciśnienie skurczowe/rozkurczowe o dodatkowe 4,7/3,5 mmHg w porównaniu do preparatu 40 mg + 5 mg.¹⁶

Istotnym wskaźnikiem oceny skuteczności terapii jest odsetek pacjentów osiągających docelowe wartości ciśnienia tętniczego. W badaniu wykazano, że cel terapeutyczny (ciśnienie <140/90 mmHg dla pacjentów bez cukrzycy oraz <130/80 mmHg dla pacjentów z cukrzycą) osiągnęło:<sup data-drug="Reverantza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wskaźnik pacjentów osiągających docelowe wartości ciśnienia tętniczego (<140/90 mmHg dla pacjentów bez cukrzycy oraz 17

• 42,5% pacjentów stosujących produkt olmesartan + amlodypina 20 mg/5 mg
• 51,0% pacjentów stosujących produkt olmesartan + amlodypina 40 mg/5 mg
• 49,1% pacjentów stosujących produkt olmesartan + amlodypina 40 mg/10 mg

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe produktu olmesartan + amlodypina występuje w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia.¹⁸

W drugim randomizowanym badaniu oceniano skuteczność dodatkowego zastosowania amlodypiny u pacjentów rasy białej, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli ciśnienia podczas 8-tygodniowej monoterapii olmesartanem w dawce 20 mg.¹⁹

Wyniki pokazały, że:²⁰

• U pacjentów kontynuujących monoterapię olmesartanem 20 mg ciśnienie skurczowe/rozkurczowe obniżyło się po kolejnych 8 tygodniach o -10,6/-7,8 mmHg
• Dodanie 5 mg amlodypiny spowodowało zmniejszenie ciśnienia o -16,2/-10,6 mmHg (p = 0,0006)

Docelowe wartości ciśnienia tętniczego osiągnęło 44,5% pacjentów stosujących produkt złożony 20 mg/5 mg w porównaniu do 28,5% pacjentów otrzymujących olmesartan w monoterapii.<sup data-drug="Reverantza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik pacjentów, którzy osiągnęli docelowe ciśnienie krwi (<140/90 mmHg u pacjentów bez cukrzycy oraz 21

W trzecim badaniu oceniono skuteczność dodania różnych dawek olmesartanu medoksomilu u pacjentów rasy białej, u których ciśnienie krwi nie było skutecznie kontrolowane podczas 8-tygodniowej monoterapii amlodypiną w dawce 5 mg.²²

Uzyskane wyniki pokazały, że:<sup data-drug="Reverantza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów nadal otrzymujących jedynie 5 mg amlodypiny ciśnienie skurczowe/rozkurczowe obniżyło się po kolejnych 8 tygodniach o -9,9/ -5,7 mmHg. Dodanie 20 mg olmesartanu medoksomilu spowodowało obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o -15,3/-9,3 mmHg, natomiast dodanie 40 mg olmesartanu medoksomilu spowodowało obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o -16,7/- 9,5 mmHg (p 23

• U pacjentów kontynuujących monoterapię amlodypiną 5 mg ciśnienie skurczowe/rozkurczowe obniżyło się po kolejnych 8 tygodniach o -9,9/-5,7 mmHg
• Dodanie 20 mg olmesartanu spowodowało obniżenie ciśnienia o -15,3/-9,3 mmHg
• Dodanie 40 mg olmesartanu spowodowało obniżenie ciśnienia o -16,7/-9,5 mmHg (p < 0,0001)

Docelowe wartości ciśnienia tętniczego osiągnęło:<sup data-drug="Reverantza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik pacjentów, którzy osiągnęli docelowe ciśnienie krwi (<140/90 mmHg u pacjentów bez cukrzycy oraz 24

• 29,9% pacjentów kontynuujących monoterapię amlodypiną 5 mg
• 53,5% pacjentów stosujących produkt złożony olmesartan + amlodypina 20 mg + 5 mg
• 50,5% pacjentów stosujących produkt złożony olmesartan + amlodypina 40 mg + 5 mg

Wszystkie trzy badania potwierdziły, że działanie hipotensyjne produktu olmesartan + amlodypina utrzymuje się przez 24-godzinny okres między dawkami przy podawaniu raz na dobę. Stosunek efektu średniego do maksymalnego wynosił 71-82% dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. 24-godzinną skuteczność działania potwierdzono w badaniach z ambulatoryjnym monitorowaniem ciśnienia krwi.²⁵

Działanie przeciwnadciśnieniowe produktu olmesartan + amlodypina jest skuteczne niezależnie od wieku i płci pacjentów oraz występuje zarówno u osób z cukrzycą, jak i bez tej choroby.²⁶

Długoterminowe badania wykazały trwałą skuteczność preparatu olmesartan + amlodypina o mocy 40 mg + 5 mg przez okres jednego roku u 49-67% pacjentów.²⁷

Kluczowe badania kliniczne olmesartanu

Wpływ olmesartanu medoksomilu na śmiertelność i chorobowość nie został jeszcze w pełni określony.²⁸ Natomiast przeprowadzono istotne badania kliniczne oceniające efekty olmesartanu w specyficznych populacjach pacjentów:

Badanie ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) objęło 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, normoalbuminurią i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Celem badania była ocena, czy leczenie olmesartanem może opóźnić wystąpienie mikroalbuminurii.²⁹

W trakcie średnio 3,2-letniej obserwacji pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako uzupełnienie standardowego leczenia przeciwnadciśnieniowego (z wyłączeniem inhibitorów ACE i innych antagonistów receptora angiotensyny II).³⁰

Wyniki badania wykazały znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia mikroalbuminurii w grupie olmesartanu, jednak po uwzględnieniu różnic w ciśnieniu tętniczym efekt ten przestał być statystycznie istotny. Mikroalbuminuria rozwinęła się u 8,2% (178 z 2160) pacjentów w grupie olmesartanu i 9,8% (210 z 2139) pacjentów w grupie placebo.³¹

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych zaobserwowano:³²

• Incydenty sercowo-naczyniowe u 4,3% pacjentów z grupy olmesartanu i 4,2% z grupy placebo
• Wyższą częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie olmesartanu (0,7% vs 0,1%)
• Podobną częstość udarów niezakończonych zgonem (0,6% vs 0,4%)
• Niższą częstość zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem w grupie olmesartanu (0,8% vs 1,2%)
• Podobną częstość zgonów z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe (0,5% w obu grupach)

Śmiertelność ogólna była liczbowo wyższa w grupie olmesartanu (1,2% vs 0,7%), głównie z powodu większej liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.³³

Badanie ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) przeprowadzono w Japonii i Chinach z udziałem 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią.³⁴

Przez średnio 3,1 roku pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako uzupełnienie standardowej terapii przeciwnadciśnieniowej, w tym inhibitorami ACE.³⁵

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) wystąpił u 41,1% pacjentów w grupie olmesartanu i 45,4% w grupie placebo (HR 0,97 [95% CI 0,75-1,24]; p = 0,791).³⁶

Drugorzędowy złożony punkt końcowy sercowo-naczyniowy wystąpił u 14,2% pacjentów otrzymujących olmesartan i 18,7% pacjentów w grupie placebo, obejmując:³⁷

• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych: 3,5% w grupie olmesartanu vs 1,1% w grupie placebo
• Zgon z jakiejkolwiek przyczyny: 6,7% vs 7,0%
• Udar niezakończony zgonem: 2,8% vs 3,9%
• Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem: 1,1% vs 2,5%

Kluczowe badania kliniczne amlodypiny

Amlodypina została przebadana w licznych badaniach klinicznych oceniających jej skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów z różnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.

W badaniach hemodynamicznych i opartych na testach wysiłkowych z udziałem pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA stwierdzono, że amlodypina nie powoduje pogorszenia stanu klinicznego, ocenianego na podstawie:³⁸

• Tolerancji wysiłku
• Frakcji wyrzutowej lewej komory
• Objawów przedmiotowych i podmiotowych

Badanie PRAISE oceniające pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami ACE wykazało, że amlodypina nie powoduje zwiększenia ryzyka śmiertelności ani łącznego ryzyka śmiertelności i chorobowości.³⁹

W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo PRAISE 2 dotyczącym stosowania amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA bez objawów choroby niedokrwiennej, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów ACE, digoksyny i leków moczopędnych, wykazano, że amlodypina:⁴⁰

• Nie wpływa na śmiertelność ogólną i z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Jest związana z większą częstością występowania obrzęku płuc
• Nie powoduje istotnych różnic w częstości nasilenia niewydolności serca w porównaniu z placebo

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) było dużym badaniem porównującym amlodypinę (2,5-10 mg/d) z lizinoprylem (10-40 mg/d) i chlorotalidonem (12,5-25 mg/d) jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.⁴¹

Do badania włączono 33 357 pacjentów w wieku powyżej 55 lat z nadciśnieniem tętniczym i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka choroby wieńcowej. Średni okres obserwacji wynosił 4,9 roku.⁴²

Czynniki ryzyka rozwoju choroby wieńcowej u pacjentów obejmowały:<sup data-drug="Reverantza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów występował co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej: uprzedni zawał mięśnia sercowego lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym w wywiadzie (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie cholesterolu HDL 43

• Uprzedni zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem) lub inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym w wywiadzie (ogółem 51,5%)
• Cukrzyca typu 2 (36,1%)
• Stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%)
• Przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9%)
• Palenie papierosów (21,9%)

Głównym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości wystąpienia tego punktu końcowego między grupami amlodypiny i chlorotalidonu (RR 0,98, 95% CI [0,90-1,07], p=0,65).⁴⁴

Wśród drugorzędowych punktów końcowych zaobserwowano większą częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) w grupie amlodypiny w porównaniu do chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Jednakże nie stwierdzono różnic w śmiertelności ogólnej między obiema grupami (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).<sup data-drug="Reverantza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W obrębie wtórnego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p45

Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa

Wyniki dużych badań klinicznych dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, które mają znaczenie również dla olmesartanu:⁴⁶

Badania ONTARGET i VA NEPHRON-D oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. ONTARGET objęło pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. VA NEPHRON-D dotyczyło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.⁴⁷

Wyniki wykazały brak istotnych korzyści dotyczących parametrów nerkowych i/lub wyników w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.⁴⁸

Ze względu na podobieństwa w mechanizmach działania różnych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, powyższe wyniki mają znaczenie dla wszystkich leków z tych grup.⁴⁹

W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.⁵⁰

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.⁵¹

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie aliskirenu:⁵²

• Częstsze zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu w porównaniu do grupy placebo
• Zwiększona częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w porównaniu do placebo