Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące produktu leczniczego Reverantza (olmesartan medoksomil + amlodypina) opierają się na badaniach toksyczności obu substancji czynnych stosowanych zarówno osobno, jak i w skojarzeniu. Ze względu na różne punkty uchwytu działania tych substancji – olmesartan medoksomil działa głównie na nerki, amlodypina na serce – nie przewiduje się nasilenia toksyczności przy ich jednoczesnym stosowaniu.¹

Badania toksyczności skojarzonej

W 3-miesięcznym badaniu toksyczności po podaniu doustnym skojarzenia olmesartanu medoksomilu z amlodypiną u szczurów zaobserwowano szereg zmian, które można przypisać poszczególnym substancjom czynnym:

• Zmiany związane z olmesartanem medoksomilem: zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych oraz zmiany w nerkach
• Zmiany związane z amlodypiną: zmiany w jelitach (rozszerzenie światła i rozlane pogrubienie błony śluzowej jelita krętego i okrężnicy), zmiany w nadnerczach (przerost komórek kłębkowych kory i tworzenie się wodniczek w komórkach pęczkowych kory) oraz przerost przewodów mlecznych w gruczołach sutkowych

Istotne jest, że obserwowane zmiany nie zwiększały wcześniej opisywanej toksyczności poszczególnych substancji, nie powodowały nowych efektów toksycznych, a także nie wykazano zjawiska synergii toksyczności.²

Olmesartan medoksomil – badania toksyczności

W badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów i psów, olmesartan medoksomil wykazywał działania charakterystyczne dla innych antagonistów receptorów angiotensyny II (AT₁) oraz inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE). Obserwowano:³

• Zwiększenie stężenia mocznika (BUN) i kreatyniny we krwi
• Zmniejszenie masy serca
• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny, wartość hematokrytu)
• Histologicznie potwierdzone uszkodzenia nerek, obejmujące zmiany regeneracyjne nabłonka nerek, pogrubienie błony podstawnej oraz rozszerzenie kanalików

Wymienione działania niepożądane wynikają z farmakologicznego mechanizmu działania olmesartanu medoksomilu i były również obserwowane w badaniach przedklinicznych innych antagonistów receptorów AT₁ oraz inhibitorów ACE. Co istotne, można je ograniczyć poprzez jednoczesne doustne podanie chlorku sodu.⁴

U szczurów i psów obserwowano również zwiększoną aktywność reniny w osoczu krwi oraz przerost/rozrost komórek przykłębuszkowych nerek, co jest typowym działaniem inhibitorów ACE i antagonistów receptorów AT₁, jednak prawdopodobnie bez znaczenia klinicznego.⁵

Olmesartan medoksomil – genotoksyczność i rakotwórczość

W badaniach in vitro na kulturach komórkowych stwierdzono, że olmesartan medoksomil zwiększa częstość występowania pęknięć chromosomów. Nie wykazano jednak znaczącego działania w licznych badaniach in vivo, nawet przy zastosowaniu bardzo dużych dawek doustnych, sięgających 2000 mg/kg. Całość danych z programu badań genotoksyczności wskazuje, że stosowanie olmesartanu w warunkach klinicznych prawdopodobnie nie wiąże się z ryzykiem genotoksyczności.⁶

Potencjał rakotwórczy olmesartanu medoksomilu oceniano w 2-letnim badaniu na szczurach oraz w dwóch 6-miesięcznych badaniach na myszach transgenicznych. W żadnym z tych badań nie wykazano działania rakotwórczego substancji.⁷

Olmesartan medoksomil – wpływ na rozrodczość

W badaniach wpływu na rozrodczość u szczurów, olmesartan medoksomil nie wykazywał wpływu na płodność ani działania teratogennego. Podobnie jak w przypadku innych antagonistów angiotensyny II, ekspozycja na olmesartan medoksomil prowadziła do zmniejszonej przeżywalności potomstwa, a narażenie samic w późnym okresie ciąży i podczas laktacji powodowało poszerzenie miedniczek nerkowych u potomstwa.⁸

Istotną obserwacją jest to, że olmesartan medoksomil okazał się bardziej toksyczny dla ciężarnych samic królika niż dla ciężarnych samic szczura, jednak nie stwierdzono oznak toksycznego działania na płody. Taka obserwacja jest zgodna z profilem innych leków przeciwnadciśnieniowych.⁹

Amlodypina – wpływ na rozrodczość

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały szereg zmian po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała):¹⁰

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa

Amlodypina – wpływ na płodność

W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność przy dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Samcom szczurów podawano lek przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.¹¹

Warto jednak odnotować, że w innym badaniu, gdzie samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:¹²

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Amlodypina – badania rakotwórczości i mutagenności

Przeprowadzono dwuletnie badania rakotwórczości u szczurów i myszy, którym podawano amlodypinę w karmie w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono cech działania rakotwórczego w żadnej z badanych grup.¹³

Największa stosowana dawka (która u myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁴

W badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁵