Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Remodulin

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania treprostynilu (substancji czynnej preparatu Remodulin) obejmują wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz wpływu na reprodukcję. Szczegółowa ocena tych parametrów stanowi istotny element charakterystyki bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach trwających 13 i 26 tygodni, podczas których podawano ciągłe infuzje podskórne treprostynilu sodowego u zwierząt laboratoryjnych, zaobserwowano charakterystyczne działania niepożądane. U szczurów i psów odnotowano głównie reakcje w miejscu podania, takie jak obrzęk, rumień, opuchnięcia oraz ból i wrażliwość na dotyk.²

U psów, którym podawano treprostynil w dawkach równych lub wyższych niż 300 ng/kg/min, wystąpiły poważniejsze działania niepożądane, w tym:

• Zmniejszona aktywność ruchowa
• Wymioty
• Luźne stolce
• Obrzęki w miejscu infuzji

W tej grupie badanych zwierząt odnotowano również przypadki zgonów, które były związane z wgłobieniem jelita i wypadnięciem odbytu. U tych psów zmierzono średnie stężenie treprostynilu sodowego w osoczu, które wynosiło 7,85 ng/ml w stanie spoczynku.³

Należy zauważyć, że porównywalne stężenie treprostynilu w osoczu może wystąpić u pacjentów leczonych produktem Remodulin w dawce przekraczającej 50 ng/kg mc./min. ^{50 ng/kg mc./min.”>4}

Toksyczność reprodukcyjna

Badania dotyczące wpływu treprostynilu na reprodukcję przeprowadzono na modelu szczurzym. Nie wykazano szkodliwego działania zastosowanych dawek treprostynilu na rozród, jednak warto zaznaczyć, że przeprowadzone badania mogą nie być wystarczające do pełnej oceny potencjalnego ryzyka dla rozrodu, rozwoju płodu i jego dalszego rozwoju postnatalnego.⁵

Potencjał rakotwórczy i mutagenny

W zakresie oceny potencjału rakotwórczego treprostynilu nie przeprowadzono długoterminowych badań na modelach zwierzęcych. Ocena mutagenności została natomiast wykonana zarówno metodami in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań nie wykazały mutagennego ani klastogennego działania treprostynilu.⁶

Ogólna ocena bezpieczeństwa

Na podstawie przeprowadzonych konwencjonalnych badań przedklinicznych, obejmujących ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności oraz toksyczności reprodukcyjnej, nie stwierdzono istnienia szczególnych zagrożeń dla ludzi związanych ze stosowaniem treprostynilu.⁷