Dawkowanie i podawanie leku Remodulin

Remodulin (treprostynil) podawany jest w formie ciągłej infuzji podskórnej lub dożylnej. Ze względu na ryzyko poważnych powikłań związanych z długotrwałym stosowaniem centralnych cewników żylnych, w tym ciężkich zakażeń krwi, preferowaną drogą podania jest infuzja podskórna (nierozcieńczona). Infuzja dożylna powinna być zarezerwowana wyłącznie dla pacjentów, u których doszło do stabilizacji na infuzji podskórnej, ale rozwinęła się nietolerancja tej drogi podania, i u których akceptowane jest ryzyko powikłań.¹

Leczenie produktem Remodulin powinno być inicjowane i monitorowane wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego.²

Rozpoczęcie leczenia u dorosłych

U pacjentów, którzy nie przyjmowali wcześniej żadnej formy prostacykliny, leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej. Zalecana początkowa dawka infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli pacjent nie toleruje dobrze dawki początkowej, należy ją zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min.³

Dostosowanie dawkowania

Schemat dostosowania dawki powinien przebiegać następująco:

• Dawkę infuzji należy zwiększać pod nadzorem lekarza w przyrostach 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia⁴
• Po pierwszych czterech tygodniach, dawkę można zwiększać w przyrostach 2,5 ng/kg mc./min na tydzień⁵
• Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie pod nadzorem lekarza w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, przy której objawy choroby ulegają zmniejszeniu i która jest dobrze tolerowana przez pacjenta⁶

W 12-tygodniowych badaniach klinicznych skuteczność terapii utrzymywano tylko w przypadku zwiększania dawki średnio 3-4 razy w miesiącu. Celem ciągłych zmian dawkowania jest ustalenie optymalnej dawki, która powoduje poprawę objawów nadciśnienia płucnego (PAH) przy jednoczesnym zminimalizowaniu niepożądanych działań farmakologicznych leku.⁷

W badaniach klinicznych zaobserwowano następujące średnie dawki:

• Po 12 miesiącach terapii: 26 ng/kg mc./min
• Po 24 miesiącach terapii: 36 ng/kg mc./min
• Po 48 miesiącach terapii: 42 ng/kg mc./min⁸

Działania niepożądane zależne od dawki

Występowanie objawów niepożądanych, takich jak zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka jest zazwyczaj zależne od stosowanej dawki treprostynilu. Działania niepożądane mogą ustępować w miarę kontynuacji leczenia, jednak jeśli utrzymują się lub nie są tolerowane przez pacjenta, szybkość infuzji można zmniejszyć w celu ich złagodzenia.⁹

Pacjenci z nadwagą

U pacjentów z nadwagą (≥30% ponad normę masy ciała) dawkę początkową oraz kolejne zwiększenia dawki należy ustalać w oparciu o idealną masę ciała, a nie rzeczywistą.¹⁰

Przerwanie leczenia

Nagłe odstawienie lub znaczne zmniejszenie dawki produktu Remodulin może spowodować efekt „z odbicia” i nasilenie tętniczego nadciśnienia płucnego. Z tego powodu zaleca się unikanie przerywania leczenia oraz jak najszybsze wznowienie infuzji po przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie w podawaniu leku.¹¹

Strategię wznowienia infuzji powinien ustalać indywidualnie personel medyczny. W większości przypadków, po kilkugodzinnej przerwie, wznowienie infuzji można przeprowadzić stosując taką samą dawkę. Dłuższe przerwy mogą jednak wymagać ponownego dobierania dawki.¹²

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania kliniczne nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów powyżej 65 roku życia, aby możliwe było określenie, czy ich reakcja na lek różni się od reakcji młodszych pacjentów. W analizie farmakokinetycznej stwierdzono, że osoczowy klirens treprostynilu u osób starszych zmniejsza się o około 20%. Ustalając dawkę dla pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność, uwzględniając większą częstotliwość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub układu sercowo-naczyniowego oraz obecność chorób współistniejących lub równoczesne stosowanie innych leków.¹³

Dzieci i młodzież

Istnieje niewiele danych dotyczących stosowania leku u pacjentów poniżej 18 roku życia. Dostępne badania kliniczne nie określają jednoznacznie, czy schemat dawkowania zalecany dla dorosłych może być bezpiecznie i skutecznie ekstrapolowany na dzieci i młodzież.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (stopień A i B wg skali Child-Pugh) stężenie treprostynilu w osoczu (AUC) zwiększa się o 260% do 510%. Osoczowy klirens treprostynilu zmniejsza się o około 80% u tych pacjentów. Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na ryzyko zwiększonego ogólnoustrojowego narażenia na działanie leku, co może zmniejszyć tolerancję i nasilić działania niepożądane zależne od dawki.¹⁵

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dawka początkowa produktu Remodulin powinna być zmniejszona do 0,625 ng/kg mc./min, a każde następne zwiększanie dawki powinno być przeprowadzane ze szczególną ostrożnością.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. Warto zaznaczyć, że treprostynil nie jest usuwany podczas dializy.¹⁷

Przejście do leczenia dożylnym epoprostenolem

W przypadku konieczności przejścia z terapii treprostynilem na leczenie dożylnym epoprostenolem, zaleca się następujący schemat postępowania:

1. Początkowo powolne zmniejszanie infuzji treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min
2. Po co najmniej 1 godzinie podawania nowej, zmniejszonej dawki treprostynilu, wprowadzenie epoprostenolu w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min
3. Następnie dawkę treprostynilu należy zmniejszać w kolejnych odstępach wynoszących przynajmniej 2 godziny, jednocześnie zwiększając dawkę epoprostenolu po utrzymaniu każdej nowej dawki przez przynajmniej 1 godzinę¹⁸

Cały proces przejścia z jednego leku na drugi powinien odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarską.¹⁹

Sposób podawania infuzji podskórnej

Remodulin jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej za pomocą podskórnego cewnika z wykorzystaniem przenośnej pompy infuzyjnej. Aby uniknąć ewentualnych przerw w podawaniu leku, pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do infuzji podskórnej.²⁰

Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podawania podskórnie nierozcieńczonego produktu Remodulin powinna spełniać następujące wymagania:

• niewielkie rozmiary i waga
• możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach około 0,002 ml/h
• sygnały alarmowe w przypadku zatkania, słabej baterii, błędu programowania i niesprawności silnika
• dokładność w granicach +/- 6% programowanej szybkości podawania
• napęd (ciągły lub pulsujący) zapewniający nadciśnienie²¹

Zbiornik musi być wykonany z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła. Pacjentów należy dokładnie przeszkolić w zakresie obsługi pompy, jej programowania oraz podłączania i dbania o zestaw do infuzji.²²

Uwaga: Nagłe zalanie przewodu podłączonego do pacjenta może spowodować przypadkowe przekroczenie dawki.²³

Obliczanie szybkości infuzji

Szybkość infuzji (ml/h) oblicza się na podstawie następującego wzoru:

Szybkość infuzji (ml/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg) x [0,00006/stężenie Remodulin (mg/ml)]²⁴

Produkt leczniczy Remodulin jest dostępny w stężeniach 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml i 10 mg/ml.²⁵

W czasie wlewu podskórnego jedna strzykawka wypełniona nierozcieńczonym produktem Remodulin nie może być używana dłużej niż 72 godziny w temperaturze 37°C.²⁶

Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng²⁷

Przykłady obliczania prędkości infuzji

Przykład 1: Dla pacjenta o masie ciała 60 kg, zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 ng/kg/min. Przy użyciu fiolki Remodulin o stężeniu 1 mg/ml, szybkość ciągłego wlewu podskórnego oblicza się następująco:

Szybkość ciągłej infuzji podskórnej (ml/h) = 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 / 1 mg/ml = 0,005 ml/h²⁸

Przykład 2: Dla pacjenta o masie ciała 65 kg, leczonego dawką 40 ng/kg mc./min, przy użyciu fiolki Remodulin o stężeniu 5 mg/ml, szybkość ciągłej infuzji podskórnej oblicza się następująco:

Szybkość ciągłej infuzji podskórnej (ml/h) = 40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006 / 5 mg/ml = 0,031 ml/h²⁹

Tabela dawkowania

Poniższa tabela przedstawia wskazówki dotyczące szybkości infuzji podskórnej produktu Remodulin 2,5 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, odpowiadające dawkom do 42,5 ng/kg mc./min.³⁰

Wartości w tabeli przedstawiają szybkość infuzji w ml/h dla produktu Remodulin o stężeniu 2,5 mg/ml.